ホーライ製薬（ブログ版）と治験の活性化：架空の製薬会社の物語

今週も下記のガイドラインを見ていきます。

安定性試験ガイドラインの改定について

医薬審発第0603001号
平成１５年６月３日
厚生労働省医薬局審査管理課長

http://www.pmda.go.jp/ich/q/q1ar2_03_6_3.pdf

■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■



2.2.9.評価

製剤の安定性に関する情報は、物理的、化学的、生物学的及び微生物学的試験結果、さらには剤型に特有な項目（例えば、経口固形製剤の溶出時間）を適切に含めて、系統的に記載し、評価しなければならない。

安定性試験は、3ロット以上の製剤に基づき、同様の条件で将来にわたって製造及び包装されるすべてのロットに適用できる有効期間及び取扱い上の注意を設定するものである。

将来生産されるロットが有効期間を通じて規格に適合する確かさは、各ロットのばらつきの程度に影響される。


得られたデータから製剤が有効期間中ほとんど分解せず、変動もほとんどないことが示され、申請する有効期間が十分保証される場合は、通常、正式な統計解析を実施する必要はないが、解析を省略する正当性を記載する。


経時的に変化する定量的測定項目のデータから有効期間を求める場合、母平均の曲線の95％片側信頼限界が判定基準と交差する時期をもって決定する。

ロット間の変動が小さいことが統計解析から明らかな場合は、全ロットのデータを一括して評価し、全体として一つの有効期間を求めるのが有益な方法である。

この解析は、個々のロットの回帰直線の傾き及び縦軸切片に対して適切な統計解析を適用することによって行うことができる（たとえば、棄却の有意水準として0.25 より大きいｐ値を用いる）。

また、全ロットのデータを一括して評価することが不適切な場合は、個々のロットの有効期間のうちの最短の期間を有効期間とする。

直線回帰分析のためにデータを変換する必要があるかどうかは、分解曲線の形によって決まる。

通常、分解曲線は算術目盛あるいは対数目盛で時間の1 次、2 次又は3 次関数によって表わされる。

個々のロットのデータ又は全ロットを一括したデータが、推定された分解直線又は曲線に適合するかどうかは統計解析により検定する。



正当化できれば、承認時に、長期保存試験の成績を外挿することにより、実測範囲以上に有効期間を限られた範囲で延長することができる。

分解機構について明らかになっていること、加速試験の成績、数式モデルの適合性、ロットサイズ、参考資料の存在等に基づいて正当化することができる。

ただし、この外挿は実測期間を超えても同一の分解曲線が継続するとの仮定に基づいている。

含量のみならず、分解生成物の量やその他の適切な測定項目についても評価する必要がある。

必要に応じて、物質収支の妥当性や異なる分解挙動についても注意を払うべきである。

今週も下記のガイドラインを見ていきます。

安定性試験ガイドラインの改定について

医薬審発第0603001号
平成１５年６月３日
厚生労働省医薬局審査管理課長

http://www.pmda.go.jp/ich/q/q1ar2_03_6_3.pdf

■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■



水分の損失率を求める方法の例

ある容器施栓系、容器サイズ及び容れ目の製剤ついて、参照相対湿度における水分の損失率を算出する適正な方法は、同一温度の任意の相対湿度において測定された水分損失率に下表に示す水分損失の比率を乗じることである。

ここで、任意の相対湿度における水分の損失率が保存期間を通じて直線的に増加することを示す必要がある。

例えば、40℃相対湿度25％以下で保存した後の水分損失率は、40℃相対湿度75％で保存した後の水分損失率に、対応する水分損失の比率3.0 を乗じることにより計算できる。





2.2.7.4. 冷蔵庫での保存の製剤


長期保存試験　5℃±3℃　12 カ月

加速試験　25℃±2℃／60％RH±5％ RH　6 カ月


半透過性容器に包装された製剤の場合、水分損失の程度を評価できる適切な情報を提出する。

冷蔵庫での保存の場合の試験成績は、以下に該当する場合以外は、本ガイドラインの「評価」の項に従って評価する。

加速試験において、測定開始後3 カ月から6 カ月の間に「明確な品質の変化」が認められた場合、有効期間は長期保存試験から得られる試験成績（リアルタイムのデータ）に基づいて申請する。

加速試験において、測定開始後３カ月以内に「明確な品質の変化」が認められた場合、輸送中や取り扱い中等における貯蔵方法からの短期的な逸脱の影響に関する試験成績を用意する。

この場合、適切ならば、1 ロットの製剤につき3 カ月より短期間に、通常より多い測定時点で追加試験を行うことにより説明してもよい。

測定開始後３カ月以内に「明確な品質の変化」が認められた場合、あえて6 カ月まで試験を継続する必要はない。




2.2.7.5. 冷凍庫での保存の製剤

長期保存試験 -20℃±5℃ 12 カ月

冷凍庫での保存の場合の有効期間は、長期保存試験で得られる試験成績（リアルタイムのデータ）に基づいて申請する。

冷凍庫での保存の場合は、加速試験がないため、貯蔵方法からの短期的な逸脱の影響を説明するため、上昇させた温度（例えば、5℃±3℃又は25℃±2℃）で適切な期間にわたる試験を1 ロットについて実施する。



2.2.7.6. -20℃以下での保存の場合

-20℃以下で保存される製剤は、個別に妥当な保存条件の下で試験を実施する。





2.2.8. 安定性試験の確認のための試験の実施（コミットメント）

製剤の承認の時点で、基準ロットの長期保存試験成績が、有効期間を保証する期間まで得られてない場合には、申請された有効期間を確認するために、承認後、長期保存試験を継続する。

実生産スケールで製造された3 ロットを用いて実施され、有効期間を通して実施された長期保存試験成績に基づいて申請される場合には、承認後に長期保存試験を実施する（コミットメント）必要はない。

その他の場合にあっては、以下に掲げるもののうち、一つの試験を実施する。



１．添付資料として実生産スケールで製造された3 ロット以上のロットの安定性試験の成績に基づき申請される場合には、有効期間中試験を継続し、安定性を確認する（コミットメント）必要がある。


２．添付資料として実生産スケールで製造された3 ロット未満のロットを用いた安定性試験の成績に基づき申請される場合には、当該試験を有効期間中継続する（コミットメント）必要がある。

また、実生産スケールで製造されたロット数の合計が3 以上になるよう、実生産スケールで製造されたロットを追加し、有効期間を通じて長期保存試験を、また6 カ月間を通じて加速試験を実施し、安定性を確認する（コミットメント）必要がある。


３．添付資料として実生産スケールで製造されたロットを用いた安定性試験の成績が提出されない場合は、実生産スケールで製造される最初の3 ロットについて、有効期間を通じて長期保存試験及び6 カ月間を通じて加速試験を実施し、安定性を確認する（コミットメント）必要がある。



コミットメントとして、安定性の確認のために実施される長期保存試験は、科学的に妥当性がない限り、承認申請時（基準ロット）と同一の安定性試験プロトコールを使用して実施する。

「明確な品質の変化」が基準ロットの加速試験で認められた場合には、コミットメントロットでの試験は、加速試験の保存条件か中間的試験の保存条件のいずれかで実施する。

しかし、コミットメントロットの加速試験で「明確な品質の変化」が認められた場合には、中間的試験を実施する。

今週も下記のガイドラインを見ていきます。

安定性試験ガイドラインの改定について

医薬審発第0603001号
平成１５年６月３日
厚生労働省医薬局審査管理課長

http://www.pmda.go.jp/ich/q/q1ar2_03_6_3.pdf

■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■


今週の本論に入る前に。

第７回　臨床研究に係る制度の在り方に関する検討会
　　　　↓
http://www.mhlw.go.jp/stf/shingi2/0000062006.html





では、先週の続きです。


2.2.7.2. 不透過性の容器に包装された製剤

水分及び溶媒が透過しない不透過性の容器に入れられた製剤については、湿度に対する安定性や溶媒の損失の可能性についての検討の必要はない。

したがって、不透過性の容器に容れられ貯蔵される製剤についての安定性試験については、相対湿度を調整する必要はない。




2.2.7.3. 半透過性の容器に包装された製剤

水を基剤とする製剤で半透過性の容器に容れられたものについては、物理的、化学的、生物学的及び微生物学的安定性に加えて、予想される水分の損失についても評価する。

この評価は下記のように、低い相対湿度条件下で行われる。最終的には、半透過性の容器に容れられた水を基剤とする製剤は、低い相対湿度条件における貯蔵に耐えることを示す必要がある。

非水溶媒を基剤とした製剤については、同様の方法を開発し、報告する。




25℃±2℃／40％RH±5％RHの長期保存試験においては、加速試験において、6カ月の試験で水分損失以外に、「明確な品質の変化」が認められた場合、30℃で温度の影響を評価するため、一般的な製剤に記載している中間的な条件で追加の試験を実施する。

加速試験において、水分の損失のみに「明確な品質の変化」が認められる場合は、中間的な条件における試験は必要とされない。

しかし、製剤を25℃で40％の参照相対湿度条件下で保存した場合に、申請される有効期間を通じて水分の損失に係る「明確な品質の変化」を認めないことを示さなければならない。



半透過性の容器に容れられた製剤についての水分の損失に係る｢明確な品質の変化｣とは、40℃相対湿度25％以下、3 カ月間に相当する保存の後に、5％の水分の損失が認められた場合である。

しかし、小容器（1ｍＬ以下）又は、単回投与製剤については、根拠があれば、40℃相対湿度25％以下、3 カ月間に相当する保存の後に、5％以上の水分損失があっても認められることがある。



上記の表（長期保存試験、加速試験のいずれも）で推奨されている参照相対湿度に保存する方法の代わりに、比較的高い相対湿度下で安定性試験を行い、参照相対湿度下での水分の損失を計算により求める方法も採用することができる。

容器施栓系における透過係数を実験的に求める方法や、以下の例に示すように、同一温度における2つの湿度条件下で水分の損失の比率を実験的に求める方法もある。

容器施栓系における透過係数は、申請する製剤の中で最も透過性の高い系（例えば、一連の濃度の製剤の最も希釈された製剤）について実験的に求めてもよい。

今週は下記のガイドラインを見ていきます。

安定性試験ガイドラインの改定について

医薬審発第0603001号
平成１５年６月３日
厚生労働省医薬局審査管理課長

http://www.pmda.go.jp/ich/q/q1ar2_03_6_3.pdf

■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■



2.2.6. 測定時期

長期保存試験における測定時期は、製剤の安定性の特性を十分に把握できるように、1年以上の有効期間を設定する製剤については、通常、1 年目は3 カ月毎、2 年目は6 カ月毎、その後は有効期間を通じて1 年毎とする。


また、加速試験にあっては試験開始時と終了時を含めて、6 カ月の試験につき3 回以上（例えば、0、3、6 カ月）行うことが望ましい。

開発時の経験に基づいて、加速試験の結果に品質の明確な変化が示されることが予想される場合には、測定終了時において検体数を増やして試験を行うか、又は試験計画に4 番目の測定時点を加えることにより、増強した試験を行う。


加速試験において、品質の明確な変化が示されたために中間的な条件での試験が必要になった場合には、試験開始時と終了時を含めて、12 カ月の試験につき4 回以上（例えば、0、6、9、12 カ月）行うことが望ましい。


妥当であれば、マトリキシング法やブラケッティング法等、測定時点を減らす減数試験、あるいはある要因の組み合わせの製剤については全く試験を行わない減数試験を適用することができる。





2.2.7. 保存条件

一般に、製剤の安定性は、熱安定性、必要であれば、湿度に対する安定性、また溶媒の損失の可能性について試験できる保存条件において評価されるべきである。

保存条件及び試験期間は、貯蔵、流通及びそれに続く使用を十分考慮にいれたものとする。

溶解又は希釈後の製剤の安定性についても、調製方法、保存条件並びに溶解又は希釈後の使用期間についての表示のための情報を提供するために必要に応じて実施する。

この試験は試験開始時と最終時点において正式な安定性試験の一部として、基準ロットの製剤について溶解又は希釈後に使用期間まで行う。申請前に有効期間までの長期保存試験成績が得られていない場合は、12 カ月又はデータの得られる最終時点で行う。一般的に、この試験はコミットメントロットについて繰り返す必要はない。



長期保存試験は、申請時において、試験の途中であっても、3 ロット以上の基準ロットの12 カ月以上の期間の試験成績をもって承認申請して差し支えないが、申請される有効期間を保証する十分な期間継続する。

承認申請後引き続き実施した成績は、行政当局の求めに応じて提出する。

加速試験成績又は必要に応じて中間的な保存条件で試験された成績は、輸送中に起こりうる貯蔵方法からの短期的な逸脱の影響を評価するために利用される。


製剤の長期保存試験の保存条件、加速試験の保存条件及び必要な場合の中間的試験の保存条件の詳細は、下記に示す。

後続の項に該当しない製剤は、一般的な製剤として取り扱う。

根拠があれば、他の保存条件を採用することができる。



25℃±2℃／60％RH±5％RH で長期保存試験を行い、加速試験において、6 カ月の試験のいずれかの時点で、「明確な品質の変化」が認められた場合、中間的な条件で追加の試験を実施し、「明確な品質の変化」の基準に対して評価しなければならない。

承認申請時には、中間的な条件で実施された12 カ月の試験より、6 カ月以上の試験成績を提出する。

一般に、製剤に関する「明確な品質の変化」とは、次に掲げる場合である。

１．試験開始時から含量が5％以上変化した場合、生物学的又は免疫学的方法を用いる時は、力価が判定基準から逸脱した場合

２．特定の分解生成物が判定基準を超えた場合

３．外観、物理的項目及び機能性試験が判定基準から逸脱した場合（例えば、色、相分離、再懸濁性、ケーキング、硬度、1 回当りの投与量）、しかし、加速試験条件下では、物理的特性の変化（例えば、坐剤の軟化、クリームの融解）が予想されることもある。


さらに、剤型により必要に応じて


４．ｐH が判定基準を逸脱した場合

５．溶出試験（12 投与単位）で判定基準を逸脱した場合



（次週へ続く。多分。）

今週は下記のガイドラインを見ていきます。

安定性試験ガイドラインの改定について

医薬審発第0603001号
平成１５年６月３日
厚生労働省医薬局審査管理課長

http://www.pmda.go.jp/ich/q/q1ar2_03_6_3.pdf

■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■



2.2.製剤


2.2.1. 一般的事項

製剤の正式な安定性試験は、原薬の挙動及び特性、原薬の安定性試験の成績並びに治験薬の処方検討から得られる経験を十分考慮に入れて計画する。

保存中に生ずると予測される変化及び正式な安定性試験の対象となる測定項目の選定根拠を添付資料に記載する。



2.2.2. 光安定性試験

光安定性試験は、必要に応じ、製剤の1つ以上の基準ロットについて行う。

光安定性試験のための標準条件は、ＩＣＨガイドラインＱ１Ｂに定められている。



2.2.3. ロットの選択

長期保存試験及び加速試験は、3 ロット以上の基準ロットについて実施する。

基準ロットは市販予定製剤と同一処方、同一容器施栓系の包装にする。

基準ロットの製造工程は生産ロットで適用される方法を反映するものとし、市販予定製剤と同等な品質でかつ同じ品質規格を満たすものとなるようにする。

3 ロットのうちの2 ロットはパイロットプラントスケール以上とし、他の1 ロットは、正当化できれば小規模でも差し支えない。

可能ならば、製剤の各ロットは、異なる原薬ロットを使用して製造する。

ブラケッティング法やマトリキシング法を適用しない限り、各含量、各包装それぞれについて安定性試験を行う。

上記以外の参考資料も提出できる。



2.2.4. 容器施栓系

検体は、申請する容器施栓系で包装されたものとする（必要ならば二次包装及び容器ラベルを含める）。

直接容器に容れられていない製剤についての試験成績は苛酷試験の一部として、また他の包装材料で包装された製剤についての試験成績は参考情報として利用できる。



2.2.5. 規格

規格、即ち測定項目、分析方法及び判定基準は、出荷判定時の規格と有効期間中の規格の異なった判定基準の考え方を含めて、ＩＣＨガイドラインＱ６Ａ及びＱ６Ｂに記載されている。

製剤中の分解物の規格は、ＩＣＨガイドラインＱ３Ｂに記載されている。

安定性試験には、保存により影響を受け易い測定項目及び品質、安全性又は有効性に影響を与えるような測定項目を選定する。

試験には、物理的、化学的、生物学的及び微生物学的測定項目、保存剤含量（例えば、坑酸化剤、抗菌剤）、並びに機能性試験（例えば、一回当りの投与量）を適切に含める。

分析方法は、安定性試験に用いる方法として適合性が十分に検証された方法を採用する。測定の繰り返しの必要性及び回数は、分析法バリデーションの結果に基づき決定する。


有効期間の判定基準は、得られるすべての安定性試験の成績を考察して決定する。

有効期間の規格は、安定性評価及び保存中に観察された変化に基づき、妥当な理由がある場合には、出荷判定の判定基準と異なることもある。

保存剤含量試験において、出荷判定の判定基準と有効期間の判定基準の間に差がある場合は、製剤開発中に、市販予定の最終処方（保存剤濃度以外）の製剤について、化学的含量と保存効力との相関関係を検証することによって説明する。

保存剤含量試験における出荷判定と有効期間の判定基準の違いの有無に係らず、一つの基準ロットの製剤を用い、有効期間の最終時点において、保存剤含量試験に加え、保存効力試験を行い、確認する。