2014年11月05日

日本人での第T相試験の実施の必要性に関する参考例

今週は下記のガイドラインを見ていきます。

国際共同治験開始前の日本人での第T相試験の実施に関する基本的考え方について

厚生労働省医薬食品局審査管理課 平成26年10月27日 事務連絡
    
下記のサイトの一番下の添付ファイルをご覧ください。
    ↓
https://sites.google.com/site/zhiyanniguansurutongzhiji/guo-ji-gong-tong-zhi-yan


いつもの通り、ただのコピペなので、ご自分で読まれる方はすっとばしてください。

ただ、時々、チャチャ入れます。


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3 日本人での第T相試験の実施の必要性に関する参考例

1及び2を踏まえ、国際共同治験に日本が参加する前に、日本人での第T相試験の実施が必要と考えられる場合と、実施しないことが許容されうると考えられる場合の一例を下記に示す。


これらはあくまでも一例であるので、個別のケースについては、PMDA での対面助言において、科学的根拠に基づく合理的な根拠を提示した上で、積極的に相談することが望ましい。





(1)日本人での第T相試験が必要と考えられる場合の例

ア 海外での早期臨床試験で重大な安全性の懸念が認められており、その機序等も明確になっておらず、日本人における当該リスクが外国人と同等あるいはそれ以下であることを示す信頼性のあるデータが得られていない場合

イ 類薬のない新規の有効成分で、海外においても第T相反復投与試験の結果が得られていないなど、海外での使用経験は極めて限られており、日本が参加しようとしている国際共同治験での用法・用量が外国人においても十分な安全性が確保されているとは判断できない場合

ウ 被験薬の薬物動態特性、海外臨床試験結果、類薬での試験結果等から、日本人における血中濃度又は安全性に係るリスクが外国人よりも顕著に高いと推測される場合で、国際共同治験で用いる用量を日本人患者に投与した場合の安全性が、外国人での臨床試験結果から担保されていない場合






(2)日本人での第T相試験を実施しないことが許容されうると考えられる場合の例

ア 日本人患者数を考慮すると、大規模比較検証試験や希少疾病を対象とする比較検証試験への速やかな参加を特に考慮すべき場合で、被験薬について、海外臨床試験で十分な投与経験に基づく安全性が確認されており、得られている知見において民族的要因に民族間での顕著な差異は認められないと判断できる場合

イ 併用投与の場合で、被験薬及び併用薬で一定の毒性が認められるものの、単独投与における開発医薬品の安全性が日本人で確認されており、民族的要因に関する既存の知見から、安全性に民族間での顕著な差異は認められないと判断できる場合

ウ 既に日本で承認済みの医薬品の新投与経路、新用量又は新剤形の開発で、既承認医薬品での臨床効果に民族的差異は認められておらず、開発対象の投与経路、用量又は剤型での安全性に係るリスクは、既承認医薬品でのリスクと同等以下と考えられる場合

エ バイオ後続品の開発の場合で、適切に実施された品質及び非臨床試験で先行バイオ医薬品との高い類似性が示されており、かつ先行バイオ医薬品の薬物動態が国内外で類似している場合。

なお、バイオ後続品の開発では、日本人を対象とした臨床薬理試験(先行バイオ医薬品との薬物動態の同等性試験を含む。)が不要な場合もある。



「国際共同治験開始前の日本人での第T相試験の実施に関する基本的考え方について」は以上です。



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2014年11月04日

日本人での第T相試験の実施が必要か否かを検討する際の主な留意点

●日本人での第T相試験の実施が必要か否かを検討する際の主な留意点

今週は下記のガイドラインを見ていきます。

国際共同治験開始前の日本人での第T相試験の実施に関する基本的考え方について

厚生労働省医薬食品局審査管理課 平成26年10月27日 事務連絡
    
下記のサイトの一番下の添付ファイルをご覧ください。
    ↓
https://sites.google.com/site/zhiyanniguansurutongzhiji/guo-ji-gong-tong-zhi-yan


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2 日本人での第T相試験の実施が必要か否かを検討する際の主な留意点

第U相又は第V相の国際共同治験に日本が参加する前に、日本人での第T相試験の実施が必要か否かを検討する際には、主に以下の点について留意すること。

ただし、留意すべき点は、個々の開発医薬品ごとに異なるため、以下の全ての事項について検討が必要というものではく、また、以下の点以外についても検討が必要となる場合がある。


(1)製剤の特徴

ア 徐放化、ナノ化等の製剤特性(物理的・化学的性質、生物活性等)がある場合、その特性は既承認の製剤と類似しているか

イ 投与方法の侵襲性は高くないか



(2)薬物動態特性

ア 線形性を示すか

イ 複数の代謝経路が関与するか

ウ 関与する代謝酵素やトランスポーターの遺伝子多型等に民族的差異はないか

エ 曝露量に民族的差異が生じる可能性は低いか

オ 血中濃度と有効性及び安全性は相関すると考えられるか



(3)薬力学的特性

ア 有効成分の作用機序の新規性は高くないか

イ 線形性を示すか

ウ 標的分子の遺伝子多型等に民族的差異はないか

エ 作用機序から薬力学と有効性及び安全性は相関すると考えられるか




(4)安全性

ア 海外で臨床試験が先行している場合に、その結果から日本人の安全性が評価可能か

イ 既存データ(類薬の情報を含む。)から具体的な安全性上のリスクが認められていないか

ウ 具体的なリスクが認められている場合に、そのリスクの科学的機序が明確か

エ 有害事象の発現や重症度が用量依存的か

オ 作用が局所的か

カ 想定される有害事象に対する明確な対処法やモニタリング方法が存在するか

キ 他の用法・用量等での安全性が確認されているか

ク 日本が参加予定の国際共同治験で、すべての被験者の安全性を確保するために十分な対策が取られているか。

また、安全性上のリスクが民族差等により異なると考えられ、特定の地域に特有な対策が必要な場合、その対策は妥当であるか


なお、日本人での第T相試験の実施が必要か否かを検討するに当たっては、参考情報として、対象疾患が致死的疾患か、希少疾病か、類似又は代替治療が存在しない疾患かなどについても考慮する必要がある。


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2014年11月01日

国際共同治験開始前の日本人での第T相試験の実施に関する基本的考え方について

今週は下記のガイドラインを見ていきます。

国際共同治験開始前の日本人での第T相試験の実施に関する基本的考え方について

厚生労働省医薬食品局審査管理課 平成26年10月27日 事務連絡
    
下記のサイトの一番下の添付ファイルをご覧ください。
    ↓
https://sites.google.com/site/zhiyanniguansurutongzhiji/guo-ji-gong-tong-zhi-yan


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ついでにと言っちゃうと失礼ですが「ジェネリック医薬品等審査部の新設に伴う関連通知の改正について」も見ます。


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新しい医薬品をより早く患者のもとに届けるための対策の1つとして、国際共同治験への日本の積極的な参加を推進する観点から、これまで、「国際共同治験に関する基本的考え方について」(平成19年9月28日付け薬食審査発第0928010号厚生労働省医薬食品局審査管理課長通知)及び「「国際共同治験に関する基本的考え方(参考事例)」について」(平成24年9月5日付け厚生労働省医薬食品局審査管理課事務連絡)を発出したところです。

今般、これまでに集積された知見を踏まえ、「国際共同治験開始前の日本人での第T相試験の実施に関する基本的考え方」を、別添のとおりとりまとめましたので、業務に活用頂くとともに、貴管下関係業者に対し、周知方ご協力お願いします。



●国際共同治験開始前の日本人での第T相試験の実施に関する基本的考え方


医薬品開発の国際化が進む中、国際共同治験に日本が積極的に参加することは、海外から遅れることなく日本における臨床開発を進めるとともに、日本人における適切なエビデンスを集積する上で貴重な機会となるため、可能な限りその機会を逸することがないように開発計画を構築することが重要である。

そのためには、国際共同治験の実施時期を考慮し、国際共同治験への参加前に、披験薬に関する日本人での忍容性を確保すべきであり、第T相試験の実施も含めて、関連する情報やデータの収集に関して十分に検討しておくべきである。


一方で、現状では、医薬品開発が海外で先行し、国際共同治験へ日本が参加するか否かを検討するに当たって、ヒトにおける一定のデータが外国人で得られている場合も多い。

これまでに集積された知見等を踏まえれば、外国人でのデータ等を活用することで、国際共同試験に組入れられる日本人の安全性が確保される場合には、国際共同治験に日本が参加する前に、必ずしも日本人での第T相試験を実施しないことが許容される場合もあると考えられる。


日本人での第T相試験成績が得られていない場合に、第U相又は第V相の国際共同治験に日本が参加することを許容できるか否かについては、主に以下のような点について総合的に検討した上で判断すべきである。

個々のケースについては、本文書で記載されている事項等をあらかじめ検討した上で、独立行政法人医薬品医療機器総合機構(以下「PMDA」という。)での対面助言において相談することが望ましい。


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なるほど、「外国人でのデータ等を活用することで、国際共同試験に組入れられる日本人の安全性が確保される場合には、国際共同治験に日本が参加する前に、必ずしも日本人での第T相試験を実施しないことが許容される場合もある」なのですね。


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1 原則

第T相試験を実施する主な目的は、被験薬のヒトでの忍容性及び薬物動態を評価することである。

したがって、国際共同治験を開始する時点で、ヒトでの忍容性について十分に確認できていない、又は日本人での安全性に係るリスクが高い可能性があると考えられる場合には、国際共同治験に日本が参加する前に、日本人での第T相試験を実施することが必要と考えられる。


一方で、被験薬のヒトでの忍容性は確認されており、民族的要因が被験薬の安全性に大きな影響を及ぼさないと考えられる場合等には、国際共同治験に日本が参加する前に日本人での第T相試験を実施しないことが許容される場合もあると考えられる。

大規模比較試験における日本人の十分なエビデンス集積の可能性や、被験薬の特性を考慮した場合の日本人での安全性等についても検討した上で、日本人での第T相試験の実施が必要か否かを総合的に判断することとなる。



一般的には、国際共同治験参加前に日本人での第T相試験を実施するか否かに関わらず、日本が国際共同治験に参加する場合には、その試験に十分な日本人症例を組み入れ、適宜、薬物動態測定や安全性モニタリング等を実施することが有用である。



なお、国際共同治験参加前に日本人での第T相試験の実施が必要と考えられる場合に、どのような第T相試験を実施するかについては、「国際共同治験に関する基本的考え方」(平成19 年9 月28 日付薬食審査発第0928010号、厚生労働省医薬食品局審査管理課長通知)を参照し、個別に判断すべきである。


「「国際共同治験に関する基本的考え方」
    ↓
https://sites.google.com/site/zhiyanniguansurutongzhiji/guo-ji-gong-tong-zhi-yan




また、国際共同治験参加前に日本人での第T相試験を実施しない場合であっても、日本人を対象とした臨床薬理試験は、日本人における薬物動態プロファイルの評価、薬物動態の民族間比較、適切な用量検討等に用いるため、原則として国際共同の実施と並行して実施することが必要である。


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2014年10月31日

定性試験の用語集(2)

今週も下記のガイドラインを見ていきます。

安定性試験ガイドラインの改定について

医薬審発第0603001号
平成15年6月3日
厚生労働省医薬局審査管理課長

http://www.pmda.go.jp/ich/q/q1ar2_03_6_3.pdf

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●剤型 (Dosage form)

医薬品製剤の種類をいう( 例えば、錠剤、カプセル剤、溶液、クリーム等)。

一般に、原薬と添加剤を含有するが、必ずしも添加剤が含まれるとは限らない。





●製剤 (Drug p roduct)

剤形に処方され、市販される形の最終的な直接包装に容れられた医薬品




●原薬 (Drug substance)

未処方の医薬品有効成分であり、製剤を製造するためには添加剤とともに処方されうるもの。



●医薬品添加剤 (Excipient)

製剤中の原薬以外の成分。




●有効期限 (Expiration date)

あるロットの製剤が、定められた条件の下で貯蔵されたときに、その日まで、承認された有効期間の規格を満たすことを示す容器ラベルに記される日付であり、その後は使用することができない日付。



●正式な安定性試験 (Formal stability studies)

原薬のリテスト期間や製剤の有効期間を決定し、確認するために、定められた安定性試験プロトコールに従って基準ロット又はコミットメントロットについて実施される長期保存試験及び加速試験(及び中間的試験)。




●不透過性容器 (Impermeable containers)

永久的に気体や溶媒を透過しない容器。例えば、半固形製剤における密封アルミチューブ、液剤における密封ガラスアンプル。




●中間的試験(Intermediate testing)

30℃/65%RH で行い、25℃において長期間貯蔵する原薬や製剤について化学的分解や物理的変化を緩やかに加速するように計画された試験。




●長期保存試験 (Long term testing)

申請(又は承認)されるリテスト期間又は有効期間を設定するために、ラベルに表示される貯蔵条件下で行う安定性試験。



●リテスト期日 (Re -test date)

当該日付以後は、原薬が依然として規格に適合し、製剤の製造に使用できることを確認するために、当該原薬の検体を用いて試験検査しなければならないことを示す日付。




●リテスト期間 (Re -test period)

原薬が、定められた条件の下で保存された場合に、その品質が規格内にとどまると想定される期間であり、当該原薬が製剤の製造に使用できる期間。

この期間を超えて保存された原薬のロットを製剤の製造に使用する場合は、規格への適合性を再試験し、速やかに使用する。

原薬のロットは複数回再試験することが出来る。

使用された残りの原薬は、規格に適合し続ける限り、再試験後に使用できる。

不安定であることが知られているほとんどのバイオテクノロジー応用製品/生物起源由来製品の原薬に関しては、リテスト期間より有効期間を設定するほうが適切である。

同じことがある種の抗生物質についても言える。



以上


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2014年10月30日

定性試験の用語集

今週も下記のガイドラインを見ていきます。

安定性試験ガイドラインの改定について

医薬審発第0603001号
平成15年6月3日
厚生労働省医薬局審査管理課長

http://www.pmda.go.jp/ich/q/q1ar2_03_6_3.pdf

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2.2.10. 取扱い上の注意/表示

貯蔵方法は、関連する国内/地域の基準に従った表示をするために、製剤の安定性評価に基づいて決めなければならない。

必要に応じ、個別の指示が付される。

凍結してはならない製剤については特に注意を要する。

「成り行き温度」、「室温」等の用語の使用は避ける。

製剤の貯蔵方法の表示は、試験で示された製剤の安定性を直接反映させる。

有効期限は容器ラベルに適切に表示する。





3.用語集(訳注:以下の定義は本ガイドラインのために示したものである。)

以下の定義はガイドラインの理解を容易にするためのものである(英文のアルファベット順に記載)。



●加速試験 (Accelerated testing)

正式な安定性試験の一部として、原薬又は製剤の化学的変化又は物理的変化を促進する保存条件を用いて行う試験である。

加速試験の成績は、長期保存試験成績とともに、申請する貯蔵方法で長期間保存した場合の化学的影響を評価するのに利用できる。

同時に、輸送中に起こり得る貯蔵方法からの短期的な逸脱の影響の評価にも利用できる。

なお、加速試験の結果が物理的変化の予測に適用できるとは限らない。






●ブラケッティング法 (Bracketing)

全数試験において設定する全測定時点において、含量や容器サイズ等の試験要因の両極端のものを検体とする安定性試験の手法である。

この手法は、中間的な水準にある検体の安定性は、両極端の検体の安定性により示されるとの仮定に基づいている。

一連の異なる含量の製剤が試験される場合、製剤の成分が同一であるか類似しているならば、ブラケッティング法が適用できる(例:同様の組成の原料顆粒を使用して製造した含量違いの錠剤、異なるサイズのカプセルに異なる量の同一組成の成形粉末を充填して製造したカプセル剤)。.

ブラケッティング法は同じ包装仕様で異なるサイズの容器もしくは容れ目違いにおいても適用できる。





●気候区域(Climatic zones )

平均的な年間の気候条件により区分した世界の4 つの区域。これはW.Grimm によって記述された考え方に基づいている( Drugs Made in Germany , 28:196-202,1985 ,29:39-47,1986)。






●コミットメントロット (Commitment batches)

原薬又は製剤の実生産スケールにより製造されるロットであって、承認申請時におけるコミットメント(担保)に基づき、承認後に安定性試験を開始又は終了するもの。





●容器施栓系(Container closure system)

製剤を収容し保護する包装の構成要素の全体。直接包装を指すが、二次包装によってさらに製剤を保護する場合は、二次包装も含まれる。



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