●今週は「国際共同治験に関する基本的考え方（参考事例）」について」（事務連絡：平成24年9月5日）についてです。
●「国際共同治験に関する基本的考え方（参考事例）」について」（事務連絡：平成24年9月5日）が出ました。
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「国際共同治験に関する基本的考え方（参考事例）」について」なお、参考になる資料としては以下の通知もあります。
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●「国際共同治験に関する基本的考え方について」（薬食審査発第0928010号：平成１９年９月２８日）
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「国際共同治験に関する基本的考え方について」さらにICHのE5の「外国で実施された医薬品の臨床試験データの取扱いについて」等もご一緒にお読みください。
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「外国で実施された医薬品の臨床試験データの取扱いについて」●
「外国臨床データを受け入れる際に考慮すべき民族的要因についての指針」に関するＱ＆Ａについて●
「外国臨床データを受け入れる際に考慮すべき民族的要因についての指針」に関するＱ＆Ａについて（その２）」★★★ 以下引用 ★★★
★14） 治験薬と併用する既存薬の効能・効果や用法・用量が国内外で異なる場合には、国際共同治験の実施は可能か。
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国際共同治験は、様々な国・地域が参加して実施されるため、併用する既存薬の効能・効果や用法・用量が、それぞれの国・地域における医療環境等により異なる可能性が想定される。
したがって、併用する既存薬での差異が治験薬の有効性及び安全性に及ぼす影響について十分に検討した上で、国際共同治験を実施する国・地域を適切に選択すべきである。
治験に参加する国・地域間で、併用する既存薬が治験薬の有効性又は安全性に影響を及ぼすことが明らかで、治験薬の有効性及び安全性を評価するために、その既存薬の併用が必要であり、治験薬の使用時に効能・効果あるいは用法・用量等で併用薬についても明確に規定する必要がある場合（例：抗がん剤の併用療法等）には、併用する既存薬の用法・用量について、国内外で統一することが望ましい。
一方で、治験に参加する国・地域間で併用する既存薬の効能・効果や用法・用量に差異があったとしても、必ずしも治験薬との併用を前提としておらず、患者の状態によって適宜使用されるような場合（例：うつ病を対象とした治験で併用される睡眠薬等）には、治験薬の有効性及び安全性の評価に大きな影響を及ぼさないことが科学的根拠に基づき説明できることを前提とし、それらの国・地域において国際共同治験を実施することは可能と考えられる。
しかしながら、その場合にも、評価に与える影響を最小限とするため、治験中に併用する既存薬の変更は不可とする等、可能な限り試験条件を統一すべきである。
なお、治験実施後には、併用した既存薬での差異が治験薬の有効性及び安全性にどのような影響を与えるのかについて、部分集団解析の実施が可能となるよう、治療内容、実施時期等の必要な情報を詳細に記録しておく必要がある。
★15） 国際共同治験において、各国の症例登録が競合的に行われ、治験開始当初に設定した日本人目標症例数に到達する前に全体の登録が終了した場合には、別途、国内治験を追加する必要はあるか。
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「国際共同治験に関する基本的考え方について」（平成19年9月28日付薬食審査発第0928010号）の質問6の回答で述べているとおり、国際共同治験に組み入れるべき日本人症例数は、全集団と日本人集団との間で結果の一貫性が評価可能なように設定されているものであり、当初に計画した日本人症例数を組み入れることができるよう、治験開始前に十分な検討を行うとともに、治験実施中にも注意深く進行状況をモニタリングして、目標を達成することができるよう、適時適切な対応をとるべきである。
しかしながら、これら可能な限りの措置を講じたにもかかわらず、目標症例数に到達できなかった場合には、実施した対応策と目標を達成できなかった原因、全集団と日本人集団における結果等について十分な検討を行った上で、結果の一貫性が示されているか否かについて判断すべきである。
なお、得られた結果として、日本人症例数が極端に少なく、全集団と日本人集団での結果を比較して評価することが困難となった場合や全集団と日本人集団との間で結果に一貫性が認められず、民族差が示唆され、日本人集団において懸念される事項が認められた場合等には、別途、追加の治験を実施して検討することが必要な場合もある。
個々のケースについては、PMDAの対面助言で相談することが推奨される。
★16） 生存期間等の真の臨床的評価指標を用いた大規模な国際共同治験に参加する際に留意すべき点は何か。
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生存期間等の真の臨床的評価指標を用いた数千例又はそれを超える大規模な治験は、症例の集積に要する期間等を考慮し、多数の国・地域が参加する国際共同治験として実施されることが多い。
日本からも当該治験に参加することにより、治験の目的となる真の評価指標に関するエビデンスの構築に貢献できる一方で、その試験規模及び参加国・地域の数を踏まえると、真の評価指標に関する全集団の結果と日本人集団の結果の一貫性の検討を十分に行える日本人症例数が確保できない可能性も考えられる。
したがって、治験計画時には、それ以前の検討に用いられてきた評価指標において得られている結果や、その評価指標と真の評価指標との関係、治験を実施する国や地域間での差異の影響等を精査し、日本を含む全集団を一つの集団としてみなすことができるか十分に検討する必要がある。
日本人目標症例数の設定に関しては、「国際共同治験に関する基本的考え方」（平成19年9月28日付薬食審査発第0928010号）の質問6で2つの方法が提示されているが、これらは数百例規模での治験を想定しており、大規模治験に適用することは困難な場合もある。
どのような試験規模であっても、症例数設定に関しては、現時点で適切な手法は確立していないが、例えば、数千例又はそれを超える大規模な治験の場合には、検証すべき主要評価項目（生存率等の真の評価手法）との関係性が合理的に類推可能で、かつより少数例で評価可能な指標（代替指標）に基づき、結果の一貫性が検討可能な症例数を必要最小例数とし、可能な限り多くの日本人症例を組み入れることも一案である。
治験計画においては、症例数設定に利用した指標に加え、これまでの開発の各段階で用いられた評価指標も副次評価項目として設定し、評価に際しても、主要評価項目である真の評価指標に関する日本人集団と全集団の結果の比較検討に加え、副次評価項目の結果等についても検討することが重要である。
これらの検討及び臨床開発を通して得られた情報を踏まえて、大規模な治験において全集団で得られた結果が日本人においても適用可能と判断できることを説明する必要がある。
★17） 国際共同治験において、日本人と外国人の一貫性が示された場合で、致死的でない疾患に対して、長期にわたり繰り返し投与が想定される医薬品に関して、長期における安全性を評価するためには、どの程度の日本人症例数が必要か。
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医薬品開発の国際化が進んでいる状況において、より効率的な臨床開発を進めるためには、国際共同治験に日本が積極的に参加することが有用と考えられるが、国際共同治験を中心として開発を進めた場合には、承認申請までに収集できる日本人症例数は、国内単独開発に比べ減少し、特に安全性を評価する上で問題となる可能性がある。
したがって、致死的でない疾患に対して長期投与が想定される医薬品については、十分に長期投与時の安全性を確認する必要があり、基本的には日本人で1年間投与された症例として100例程度以上の安全性データが収集できるよう計画すべきである。
ただし、症例集積が困難な場合等で、例えば、開発早期の探索的な段階から日本が継続的に国際開発に参加しており、複数の試験結果から、日本人と他の外国人との間で安全性に大きな差異がないことが確認できている場合、あるいは他の類似する効能・効果で既に承認されており、外国人と大きな差異がないことが、製造販売後での日本人における十分な安全性データから明らかとなっている場合等には、上記の症例数を満たさなくとも評価が可能な場合もあると考えられるので、個々のケースについては、PMDAの対面助言で相談することが推奨される。
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「治験１１９」で国際共同治験に関係するもの。
●質問番号：2011-27 国際共同治験を実施する日本の医療機関に適用される海外規制
質問
国内において国際共同治験を実施する際に、薬事法、GCP、ICH-GCPの他に遵守すべき関連法規がありますでしょうか。
また、治験依頼者との契約時にそれらの記載の必要がございますでしょうか。
贈収賄の防止に関する法令は、本治験の契約締結時に必要でしょうか。
見解
治験を実施する国、当該治験を用いて医薬品製造承認申請を行う予定の国によって、適用される海外規制は異なります。
例えば、米国での申請に用いる予定の治験であればFinancial Dosclosure Formが必要となりますし、US IND Studyとしている場合には通常Form 1572も必要になります。
贈収賄の防止に関する法令を含め、適用となる海外規制及び契約書上での記載内容につきましては、治験毎に治験依頼者にご相談されることをお勧め致します。
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読んでおくといい「国際共同治験」に関わる報告書等
●日本を含む国際共同治験の現状と課題
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http://www.jpma.or.jp/opir/news/news-26.pdf●日本を含む国際共同治験実施状況
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http://www.jpma.or.jp/opir/news/news-21.pdf●国際共同治験における役割分担－治験依頼者へのアンケートをもとに－
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http://www.jpma.or.jp/about/board/evaluation/allotment/chiken_buntan.html●医療機関、臨床開発モニターの治験パフォーマンスの現状－アジア主要地域との比較－
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http://www.jpma.or.jp/opir/news/news-34.pdf●国内承認新薬にみる外国臨床試験データの使用状況
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http://www.jpma.or.jp/opir/news/news-35.pdf●医療機関の治験費用の現状－アジア主要地域との比較－
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http://www.jpma.or.jp/opir/news/news-32.pdf●国際共同治験の現状と課題（日本製薬工業協会：０７．３．２９）
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http://www.mhlw.go.jp/shingi/2007/03/dl/s0329-13j.pdf●国際共同治験の現状とその課題（北里大学医学部臨床研究センター：副センター長 熊谷 雄治）
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http://medical.radionikkei.jp/Jshp/final/pdf/081229.pdfその他にも「国際共同治験 課題」あるいは「国際共同治験 問題」で検索してみましょう。
いろいろと面白いものが出てきますよ。
最後に。
国際共同治験に参加することになったモニターがまず困るのは「e-mail」や「報告書」「CRFの医師のコメント」の英作文です。
今のうちから英語でライティングする練習をしておきましょう。
方法は、英作文の文例をインプットしておくことです。
インプット無しでアウトプットはあり得ません。
そして、それは一夜で身につきません。
「医薬品開発部員のための和英/英和・翻訳辞典」なんて言うのも市販されています。
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http://www.amazon.co.jp/exec/obidos/ASIN/4765313069/horaihonoyomu-22/ref=nosim/GCP等に出てくるテクニカルタームを覚えるならば以下を暗記しましょう。
●ICH－GCP
http://www.pmda.go.jp/ich/e/e6r1_97_3_27e.pdf●GCP省令
http://www.pmda.go.jp/english/service/pdf/ministerial/20110307No_28.pdf●その他、ガイダンス等の英語を覚えるなら次のページ
http://www.pmda.go.jp/english/service/regulation.html●
週刊「モニターとＣＲＣのためのＧＣＰメルマガ」●
日刊「モニターとＣＲＣのためのＧＣＰメルマガ」●
医薬品ができるまで（治験に関する話題）●塚田 淳彦 (ホーライ) facebook
http://www.facebook.com/atsuhiko.tsukada
