定性試験の用語集（２）

今週も下記のガイドラインを見ていきます。

安定性試験ガイドラインの改定について

医薬審発第0603001号
平成１５年６月３日
厚生労働省医薬局審査管理課長

http://www.pmda.go.jp/ich/q/q1ar2_03_6_3.pdf

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●剤型 (Dosage form)

医薬品製剤の種類をいう（ 例えば、錠剤、カプセル剤、溶液、クリーム等）。

一般に、原薬と添加剤を含有するが、必ずしも添加剤が含まれるとは限らない。





●製剤 (Drug p roduct)

剤形に処方され、市販される形の最終的な直接包装に容れられた医薬品




●原薬 (Drug substance)

未処方の医薬品有効成分であり、製剤を製造するためには添加剤とともに処方されうるもの。



●医薬品添加剤 (Excipient)

製剤中の原薬以外の成分。




●有効期限 (Expiration date)

あるロットの製剤が、定められた条件の下で貯蔵されたときに、その日まで、承認された有効期間の規格を満たすことを示す容器ラベルに記される日付であり、その後は使用することができない日付。



●正式な安定性試験 (Formal stability studies)

原薬のリテスト期間や製剤の有効期間を決定し、確認するために、定められた安定性試験プロトコールに従って基準ロット又はコミットメントロットについて実施される長期保存試験及び加速試験（及び中間的試験）。




●不透過性容器 (Impermeable containers)

永久的に気体や溶媒を透過しない容器。例えば、半固形製剤における密封アルミチューブ、液剤における密封ガラスアンプル。




●中間的試験(Intermediate testing)

30℃/65％RH で行い、25℃において長期間貯蔵する原薬や製剤について化学的分解や物理的変化を緩やかに加速するように計画された試験。




●長期保存試験 (Long term testing)

申請（又は承認）されるリテスト期間又は有効期間を設定するために、ラベルに表示される貯蔵条件下で行う安定性試験。



●リテスト期日 (Re -test date)

当該日付以後は、原薬が依然として規格に適合し、製剤の製造に使用できることを確認するために、当該原薬の検体を用いて試験検査しなければならないことを示す日付。




●リテスト期間 (Re -test period)

原薬が、定められた条件の下で保存された場合に、その品質が規格内にとどまると想定される期間であり、当該原薬が製剤の製造に使用できる期間。

この期間を超えて保存された原薬のロットを製剤の製造に使用する場合は、規格への適合性を再試験し、速やかに使用する。

原薬のロットは複数回再試験することが出来る。

使用された残りの原薬は、規格に適合し続ける限り、再試験後に使用できる。

不安定であることが知られているほとんどのバイオテクノロジー応用製品/生物起源由来製品の原薬に関しては、リテスト期間より有効期間を設定するほうが適切である。

同じことがある種の抗生物質についても言える。



以上

定性試験の用語集

今週も下記のガイドラインを見ていきます。

安定性試験ガイドラインの改定について

医薬審発第0603001号
平成１５年６月３日
厚生労働省医薬局審査管理課長

http://www.pmda.go.jp/ich/q/q1ar2_03_6_3.pdf

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2.2.10. 取扱い上の注意／表示

貯蔵方法は、関連する国内／地域の基準に従った表示をするために、製剤の安定性評価に基づいて決めなければならない。

必要に応じ、個別の指示が付される。

凍結してはならない製剤については特に注意を要する。

「成り行き温度」、「室温」等の用語の使用は避ける。

製剤の貯蔵方法の表示は、試験で示された製剤の安定性を直接反映させる。

有効期限は容器ラベルに適切に表示する。





３．用語集（訳注：以下の定義は本ガイドラインのために示したものである。）

以下の定義はガイドラインの理解を容易にするためのものである（英文のアルファベット順に記載）。



●加速試験 (Accelerated testing)

正式な安定性試験の一部として、原薬又は製剤の化学的変化又は物理的変化を促進する保存条件を用いて行う試験である。

加速試験の成績は、長期保存試験成績とともに、申請する貯蔵方法で長期間保存した場合の化学的影響を評価するのに利用できる。

同時に、輸送中に起こり得る貯蔵方法からの短期的な逸脱の影響の評価にも利用できる。

なお、加速試験の結果が物理的変化の予測に適用できるとは限らない。






●ブラケッティング法 (Bracketing)

全数試験において設定する全測定時点において、含量や容器サイズ等の試験要因の両極端のものを検体とする安定性試験の手法である。

この手法は、中間的な水準にある検体の安定性は、両極端の検体の安定性により示されるとの仮定に基づいている。

一連の異なる含量の製剤が試験される場合、製剤の成分が同一であるか類似しているならば、ブラケッティング法が適用できる（例：同様の組成の原料顆粒を使用して製造した含量違いの錠剤、異なるサイズのカプセルに異なる量の同一組成の成形粉末を充填して製造したカプセル剤）。．

ブラケッティング法は同じ包装仕様で異なるサイズの容器もしくは容れ目違いにおいても適用できる。





●気候区域（Climatic zones ）

平均的な年間の気候条件により区分した世界の4 つの区域。これはW.Grimm によって記述された考え方に基づいている（ Drugs Made in Germany ， 28:196-202,1985 ，29:39-47,1986）。






●コミットメントロット (Commitment batches)

原薬又は製剤の実生産スケールにより製造されるロットであって、承認申請時におけるコミットメント（担保）に基づき、承認後に安定性試験を開始又は終了するもの。





●容器施栓系(Container closure system)

製剤を収容し保護する包装の構成要素の全体。直接包装を指すが、二次包装によってさらに製剤を保護する場合は、二次包装も含まれる。

安定性試験の評価

今週も下記のガイドラインを見ていきます。

安定性試験ガイドラインの改定について

医薬審発第0603001号
平成１５年６月３日
厚生労働省医薬局審査管理課長

http://www.pmda.go.jp/ich/q/q1ar2_03_6_3.pdf

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2.2.9.評価

製剤の安定性に関する情報は、物理的、化学的、生物学的及び微生物学的試験結果、さらには剤型に特有な項目（例えば、経口固形製剤の溶出時間）を適切に含めて、系統的に記載し、評価しなければならない。

安定性試験は、3ロット以上の製剤に基づき、同様の条件で将来にわたって製造及び包装されるすべてのロットに適用できる有効期間及び取扱い上の注意を設定するものである。

将来生産されるロットが有効期間を通じて規格に適合する確かさは、各ロットのばらつきの程度に影響される。


得られたデータから製剤が有効期間中ほとんど分解せず、変動もほとんどないことが示され、申請する有効期間が十分保証される場合は、通常、正式な統計解析を実施する必要はないが、解析を省略する正当性を記載する。


経時的に変化する定量的測定項目のデータから有効期間を求める場合、母平均の曲線の95％片側信頼限界が判定基準と交差する時期をもって決定する。

ロット間の変動が小さいことが統計解析から明らかな場合は、全ロットのデータを一括して評価し、全体として一つの有効期間を求めるのが有益な方法である。

この解析は、個々のロットの回帰直線の傾き及び縦軸切片に対して適切な統計解析を適用することによって行うことができる（たとえば、棄却の有意水準として0.25 より大きいｐ値を用いる）。

また、全ロットのデータを一括して評価することが不適切な場合は、個々のロットの有効期間のうちの最短の期間を有効期間とする。

直線回帰分析のためにデータを変換する必要があるかどうかは、分解曲線の形によって決まる。

通常、分解曲線は算術目盛あるいは対数目盛で時間の1 次、2 次又は3 次関数によって表わされる。

個々のロットのデータ又は全ロットを一括したデータが、推定された分解直線又は曲線に適合するかどうかは統計解析により検定する。



正当化できれば、承認時に、長期保存試験の成績を外挿することにより、実測範囲以上に有効期間を限られた範囲で延長することができる。

分解機構について明らかになっていること、加速試験の成績、数式モデルの適合性、ロットサイズ、参考資料の存在等に基づいて正当化することができる。

ただし、この外挿は実測期間を超えても同一の分解曲線が継続するとの仮定に基づいている。

含量のみならず、分解生成物の量やその他の適切な測定項目についても評価する必要がある。

必要に応じて、物質収支の妥当性や異なる分解挙動についても注意を払うべきである。

冷蔵庫での保存の製剤

今週も下記のガイドラインを見ていきます。

安定性試験ガイドラインの改定について

医薬審発第0603001号
平成１５年６月３日
厚生労働省医薬局審査管理課長

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水分の損失率を求める方法の例

ある容器施栓系、容器サイズ及び容れ目の製剤ついて、参照相対湿度における水分の損失率を算出する適正な方法は、同一温度の任意の相対湿度において測定された水分損失率に下表に示す水分損失の比率を乗じることである。

ここで、任意の相対湿度における水分の損失率が保存期間を通じて直線的に増加することを示す必要がある。

例えば、40℃相対湿度25％以下で保存した後の水分損失率は、40℃相対湿度75％で保存した後の水分損失率に、対応する水分損失の比率3.0 を乗じることにより計算できる。





2.2.7.4. 冷蔵庫での保存の製剤


長期保存試験　5℃±3℃　12 カ月

加速試験　25℃±2℃／60％RH±5％ RH　6 カ月


半透過性容器に包装された製剤の場合、水分損失の程度を評価できる適切な情報を提出する。

冷蔵庫での保存の場合の試験成績は、以下に該当する場合以外は、本ガイドラインの「評価」の項に従って評価する。

加速試験において、測定開始後3 カ月から6 カ月の間に「明確な品質の変化」が認められた場合、有効期間は長期保存試験から得られる試験成績（リアルタイムのデータ）に基づいて申請する。

加速試験において、測定開始後３カ月以内に「明確な品質の変化」が認められた場合、輸送中や取り扱い中等における貯蔵方法からの短期的な逸脱の影響に関する試験成績を用意する。

この場合、適切ならば、1 ロットの製剤につき3 カ月より短期間に、通常より多い測定時点で追加試験を行うことにより説明してもよい。

測定開始後３カ月以内に「明確な品質の変化」が認められた場合、あえて6 カ月まで試験を継続する必要はない。




2.2.7.5. 冷凍庫での保存の製剤

長期保存試験 -20℃±5℃ 12 カ月

冷凍庫での保存の場合の有効期間は、長期保存試験で得られる試験成績（リアルタイムのデータ）に基づいて申請する。

冷凍庫での保存の場合は、加速試験がないため、貯蔵方法からの短期的な逸脱の影響を説明するため、上昇させた温度（例えば、5℃±3℃又は25℃±2℃）で適切な期間にわたる試験を1 ロットについて実施する。



2.2.7.6. -20℃以下での保存の場合

-20℃以下で保存される製剤は、個別に妥当な保存条件の下で試験を実施する。





2.2.8. 安定性試験の確認のための試験の実施（コミットメント）

製剤の承認の時点で、基準ロットの長期保存試験成績が、有効期間を保証する期間まで得られてない場合には、申請された有効期間を確認するために、承認後、長期保存試験を継続する。

実生産スケールで製造された3 ロットを用いて実施され、有効期間を通して実施された長期保存試験成績に基づいて申請される場合には、承認後に長期保存試験を実施する（コミットメント）必要はない。

その他の場合にあっては、以下に掲げるもののうち、一つの試験を実施する。



１．添付資料として実生産スケールで製造された3 ロット以上のロットの安定性試験の成績に基づき申請される場合には、有効期間中試験を継続し、安定性を確認する（コミットメント）必要がある。


２．添付資料として実生産スケールで製造された3 ロット未満のロットを用いた安定性試験の成績に基づき申請される場合には、当該試験を有効期間中継続する（コミットメント）必要がある。

また、実生産スケールで製造されたロット数の合計が3 以上になるよう、実生産スケールで製造されたロットを追加し、有効期間を通じて長期保存試験を、また6 カ月間を通じて加速試験を実施し、安定性を確認する（コミットメント）必要がある。


３．添付資料として実生産スケールで製造されたロットを用いた安定性試験の成績が提出されない場合は、実生産スケールで製造される最初の3 ロットについて、有効期間を通じて長期保存試験及び6 カ月間を通じて加速試験を実施し、安定性を確認する（コミットメント）必要がある。



コミットメントとして、安定性の確認のために実施される長期保存試験は、科学的に妥当性がない限り、承認申請時（基準ロット）と同一の安定性試験プロトコールを使用して実施する。

「明確な品質の変化」が基準ロットの加速試験で認められた場合には、コミットメントロットでの試験は、加速試験の保存条件か中間的試験の保存条件のいずれかで実施する。

しかし、コミットメントロットの加速試験で「明確な品質の変化」が認められた場合には、中間的試験を実施する。

安定性試験ガイドラインの改定について(2)

今週も下記のガイドラインを見ていきます。

安定性試験ガイドラインの改定について

医薬審発第0603001号
平成１５年６月３日
厚生労働省医薬局審査管理課長

http://www.pmda.go.jp/ich/q/q1ar2_03_6_3.pdf

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今週の本論に入る前に。

第７回　臨床研究に係る制度の在り方に関する検討会
　　　　↓
http://www.mhlw.go.jp/stf/shingi2/0000062006.html





では、先週の続きです。


2.2.7.2. 不透過性の容器に包装された製剤

水分及び溶媒が透過しない不透過性の容器に入れられた製剤については、湿度に対する安定性や溶媒の損失の可能性についての検討の必要はない。

したがって、不透過性の容器に容れられ貯蔵される製剤についての安定性試験については、相対湿度を調整する必要はない。




2.2.7.3. 半透過性の容器に包装された製剤

水を基剤とする製剤で半透過性の容器に容れられたものについては、物理的、化学的、生物学的及び微生物学的安定性に加えて、予想される水分の損失についても評価する。

この評価は下記のように、低い相対湿度条件下で行われる。最終的には、半透過性の容器に容れられた水を基剤とする製剤は、低い相対湿度条件における貯蔵に耐えることを示す必要がある。

非水溶媒を基剤とした製剤については、同様の方法を開発し、報告する。




25℃±2℃／40％RH±5％RHの長期保存試験においては、加速試験において、6カ月の試験で水分損失以外に、「明確な品質の変化」が認められた場合、30℃で温度の影響を評価するため、一般的な製剤に記載している中間的な条件で追加の試験を実施する。

加速試験において、水分の損失のみに「明確な品質の変化」が認められる場合は、中間的な条件における試験は必要とされない。

しかし、製剤を25℃で40％の参照相対湿度条件下で保存した場合に、申請される有効期間を通じて水分の損失に係る「明確な品質の変化」を認めないことを示さなければならない。



半透過性の容器に容れられた製剤についての水分の損失に係る｢明確な品質の変化｣とは、40℃相対湿度25％以下、3 カ月間に相当する保存の後に、5％の水分の損失が認められた場合である。

しかし、小容器（1ｍＬ以下）又は、単回投与製剤については、根拠があれば、40℃相対湿度25％以下、3 カ月間に相当する保存の後に、5％以上の水分損失があっても認められることがある。



上記の表（長期保存試験、加速試験のいずれも）で推奨されている参照相対湿度に保存する方法の代わりに、比較的高い相対湿度下で安定性試験を行い、参照相対湿度下での水分の損失を計算により求める方法も採用することができる。

容器施栓系における透過係数を実験的に求める方法や、以下の例に示すように、同一温度における2つの湿度条件下で水分の損失の比率を実験的に求める方法もある。

容器施栓系における透過係数は、申請する製剤の中で最も透過性の高い系（例えば、一連の濃度の製剤の最も希釈された製剤）について実験的に求めてもよい。