2014年07月04日

ヒト初回投与試験の安全性を確保:質疑応答集(Q&A)(2)

今週は『医薬品開発におけるヒト初回投与試験の安全性を確保するためのガイダンス 』だぞ!


●「医薬品開発におけるヒト初回投与試験の安全性を確保するためのガイダンス 」

薬食審査発0402第1号 平成24年4月2日 厚生労働省医薬食品局審査管理課長
   ↓
http://www.pmda.go.jp/kijunsakusei/file/guideline/new_drug_non-clinical/T120406I0010.pdf


●「医薬品開発におけるヒト初回投与試験の安全性を確保するためのガイダンスに関する質疑応答集(Q&A)」について

事務連絡 平成24年4月2日 厚生労働省医薬食品局審査管理課
   ↓
http://www.pmda.go.jp/kijunsakusei/file/guideline/new_drug_non-clinical/T120409I0010.pdf


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今日は「医薬品開発におけるヒト初回投与試験の安全性を確保するためのガイダンスに関する質疑応答集(Q&A)」について、です。




Q3

本ガイダンスでは,3.4.2.b ヒト初回投与量の設定の項に,「例えば癌患者における従来の細胞毒性を有する被験薬のような場合では,その他の手法も考慮される.」と記載されているが,その他の手法とはどのような手法か.



A

細胞毒性を有する抗悪性腫瘍薬の場合,多くの低分子医薬品では,げっ歯類で供試動物の10%に重篤な毒性が発現する投与量(STD10)の1/10量を初回投与量として設定するのが一般的です.

非げっ歯類が最も適切な動物種である場合には,重篤な毒性が発現しない最大投与量(死亡,致死性の毒性又は非可逆的な毒性を生じさせない最高投与量)の1/6量が,通常初回投与量として適切と考えられます.


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Q4

3.4.2.b ヒト初回投与量の設定について, 具体的に例示してほしい.


A

2種類の標的分子の活性中和を薬理作用とするモノクローナル抗体医薬品のモデル事例(両事例とも毒性試験から得られているNOAELは10mg/kgの場合)を使って,ヒト初回投与量の設定の具体例を示します。

これらの事例はあくまでも一例に過ぎず,初回投与量は事例ごとに科学的根拠に基づいて決定すべきことを申し添えます.


事例1はNOAELを設定根拠した事例,事例2はMABELを設定根拠にした事例を示しますが,これらの事例のように体重あたりの投与量として得られたMABELまたはNOAEL(mg/kg)の他, 体表面積(m2)あたりの投与量(mg/m2)が試験動物とヒトで一定になるよう換算したヒト等価用量(HED: Human Equivalent Dose)を使用する場合も考えられます.


一般的に抗体または受容体融合タンパク質医薬品では,ヒトへの外挿性に関してこれまでの臨床経験や薬物動態(PK)や薬力学(PD)的知見の類似性などの理由から,体重(kg)換算が適切な場合が多いと思われますが,今後益々開発が促進される非天然型の改変抗体等に関しては,新たな知見や経験の蓄積に応じて,検討すべきです.



(事例1)

既に同じ分子を標的とした類似医薬品が市販され,類似医薬品での臨床用量や作用機序等が明確であったため,カニクイザルを動物モデルとした毒性試験からNOAELを基準とした初回投与量を算出した.

すなわち,NOAEL10 mg/kgを安全係数10で除し,初回投与量を1 mg/kgと算出した.

この用量はカニクイザルを用いた類似医薬品との薬物動態(PK)及び薬力学(PD)的知見の比較などから予想される予想臨床薬効用量と比較して著しく高い値では無いと推定されたため,1mg/kgを初回投与量とした.



(事例2)

新規の標的分子のため,標的分子の組織分布,in vitroの知見等で動物モデルとして選択されたカニクイザルを用いた薬力学(PD)的試験からMABELを基準とした初回投与量を算出した.

in vivo及びin vitroにおける試験データから算出したMABELは,それぞれ0.5 mg/kg と10μg/mL(in vivoの0.1mg/kgに相当と推測)であった.

当該事例では適切な動物モデルを用いた試験において薬理活性を定量できるバイオマーカーがあったため,in vivo試験のMABELである0.5mg/kgに基づいて初回投与量を設定した.

すなわち,0.5 mg/kgに安全係数10を除し初回投与量を0.05 mg/kgと算出した.


以上

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2014年07月03日

ヒト初回投与試験の安全性を確保:質疑応答集(Q&A)(1)

今週は『医薬品開発におけるヒト初回投与試験の安全性を確保するためのガイダンス 』だぞ!


●「医薬品開発におけるヒト初回投与試験の安全性を確保するためのガイダンス 」

薬食審査発0402第1号 平成24年4月2日 厚生労働省医薬食品局審査管理課長
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今日は「医薬品開発におけるヒト初回投与試験の安全性を確保するためのガイダンスに関する質疑応答集(Q&A)」について、です。



Q1

本ガイダンスでは,各所においてICHガイドラインを参考にするようにと記載されている.

ICHガイドラインの要件は,承認申請時に求められる要件であると理解しているが,本ガイダンスでは,ヒト初回投与試験を開始するまでにICHガイドラインの要件を求めているのか.



A

本ガイダンスでは,ヒト初回投与試験を開始するまでにICHガイドラインの要件を必ずしも求めているものではありません。

しかし,ヒト初回投与試験を開始するに当たっては,該当するガイドラインを参考として,その時点で必要と考えられる適切な検討を終了していることが求められると考えます.



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Q2

本ガイダンスでは,3.4.2.f 用量漸増の計画法の項に,「投与量,用量漸増手法を見直すこともありうる.このような場合のために,治験実施計画書に投与量変更の可能性とその手順を記載しておくべきである.」と記載されているが,変更がありうる場合の最高投与量の記載はどのようにすればよいか.



A

この記載は,治験届出時に規定されている最高投与量の範囲内で投与量を見直す場合の手順の記載を求めているものであり,最高投与量を変更する場合を言及しているものではありません.

初回治験届時に規定した最高投与量を変更する場合には,これまでと同様,治験変更届出が必要となります.

なお,最高投与量を上げることが初めから想定されるのであれば,被験者の安全性を考慮した上で,適切な科学的根拠のもとに,妥当な最高投与量を設定すべきと考えます.


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2014年07月02日

ヒト初回投与試験の安全性を確保:用量漸増の計画法

今週は『医薬品開発におけるヒト初回投与試験の安全性を確保するためのガイダンス 』だぞ!


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●3.4.2.f 用量漸増の計画法

用量漸増は,薬物用量−反応曲線,曝露−反応曲線及び用量−毒性曲線等の傾きの度合いなどから非臨床試験により同定されたリスク要因を慎重に考慮し進めるべきである.

用量漸増幅は,非臨床試験で認められた用量−毒性曲線と用量−作用曲線のうち,より傾きが急なものを根拠として採用すべきである.

すなわち,曲線の傾きが急であればあるほど,用量の増加はより低くすべきである.

次の用量レベルを選択するには,主作用発現及び副作用発現を何らかの方法で評価することが求められる.



すでにマイクロドーズ試験等でヒトでの被験薬の濃度,薬理作用及び安全性についての情報がある場合には,それらを参照すべきである.

通常,初回投与量は非常に低用量であるため,何ら薬理反応を示さないことが予想される.

何ら臨床症状・所見が観察されない場合の次の用量に対する事前注意事項は前のステップの場合と同じである.

ヒトにおける情報がない場合での用量漸増幅の設定は不確実性を含んでおり,前のコホートから得られた薬物動態(PK)/薬力学(PD)及び安全性の情報をもとに,投与量,用量漸増手法を見直すこともありうる.

このような場合のために,治験実施計画書に投与量変更の可能性とその手順を記載しておくべきである.





●3.4.2.g 中止する場合の基準ルール及び投与継続に関する決定

治験実施計画書には,各コホートへの移行及び試験の中断・中止についてのルールを定めておくべきである.

また,被験者への投与,用量漸増及びコホートや臨床試験の中断・中止の決定についての手順,体制及び責任の所在について規定すべきである.

多施設共同試験の場合,施設間の緊急連絡の手順体制及び責任の所在を定めることも重要である.




●3.4.2.h 有害事象/副作用の観察とモニタリング

試験デザインは,有害事象/副作用を十分に観察できるものとすべきである.

また,起こりうる副作用を特定するために,被験薬の作用機序,非臨床安全性試験による知見及び予想される反応の全てを利用すべきである.

治験に関わる医療従事者は,これら予想される反応,あるいは当該反応以外の重篤な有害事象/副作用を見出すためのトレーニングを受ける必要がある.

ヒトにおいて予想される有害事象/副作用がある場合には,治験実施計画書にそれらに対する処置を予め記すべきである.

また,それらに対応可能な治療薬,対応可能な医療従事者及び医療機関についても明確にしておく必要がある.

抗悪性腫瘍薬の場合には、利用可能な支持療法、対処療法についても明確にしておく必要がある。



観察期間の長さ及び観察事項については,薬物動態(PK),薬力学(PD)及び安全性試験に基づいてその正当性を示さなければならない.

長期間にわたる生理学的変化や回復性の悪い毒性が見込まれる場合は,特に注意して設定する必要がある.



●3.4.3 臨床試験の実施施設及び人員

ヒト初回投与試験は,適切な医療施設において,必要な教育と訓練を受け,初期段階の臨床試験(つまり第I相,第U相)を実施するために十分な専門知識と経験を持つ治験担当医師と適切なレベルの訓練を受け経験を持つ医療従事者によって実施されるべきである.

これらの医師や医療従事者は,試験デザインや被験薬,その標的,作用機序及び予想される有害作用について理解していなければならず,臨床薬理学に造詣の深い者を含めるべきである.


臨床試験に従事する医療施設は,緊急事態(心肺停止状態, アナフィラキシー, サイトカイン放出症候群, 意識消失,けいれん, ショック等)に対応可能な設備や医師等を備え,また被験者の移動や治療に関する責任と業務遂行についての手順を定めた救命救急施設(外部を含む)を利用できるようにしておくべきである.

ヒト初回投与試験は,一部の抗悪性腫瘍薬等を除き、単一の治験実施計画書として同一施設で実施するのが原則である.

いくつかの施設が関与する場合には,適切な計画により全ての被験者の安全性を確保するための十分な情報伝達システムが必要である.

予期せぬ重大な被験薬の安全性情報は,このシステムにより迅速に参加施設に伝達すべきである.



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2014年07月01日

ヒト初回投与試験の安全性を確保:ヒト初回投与量の設定

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●3.4.2.b ヒト初回投与量の設定

ヒト初回投与量を慎重に設定することは,被験者の安全性を確保するために重要である.

入手可能な全ての情報を考慮して,初回投与量を設定すべきであるが,どのような情報をどのように利用するかは,ケース・バイ・ケースで判断すべきである.

一般にヒト初回投与量は,最も感度の高い動物種を用いた非臨床毒性試験における無毒性量(NOAEL:No Observed Adverse Effect Level)をもとに,アロメトリック補正,あるいは,薬物動態(PK)情報に基づいてヒト等価用量(HED:Human Equivalent Dose)を算出し,さらに被験薬の特性や臨床試験デザインを踏まえた安全係数を考慮し設定される.

また,例えば癌患者における従来の細胞毒性を有する被験薬のような場合では,その他の手法も考慮される(参考文献臨床試験のG参照).

特定のリスク要因(3.1)に影響される被験薬については,さらに付加的手法を用いて用量を設定すべきであり,薬力学(PD)に関する情報が有用な場合がある.

つまり,MABELを用いて初回投与量を設定する場合には,ヒトと動物との間で被験薬に対する生物学的活性に差異がないか検討し,以下に示す情報を含めin vitro及びin vivo試験から得られた薬物動態(PK)/薬力学(PD)に関する全ての情報(例えば薬物動態(PK)/薬力学(PD)モデルも含む)を利用すべきである.


@ ヒト及び適切な動物種由来の標的細胞を用いた受容体/標的への結合親和性及び占有率についての試験

A ヒト及び適切な動物種由来の標的細胞を用いた用量−反応曲線

B 適切な動物種を用いた薬理学的用量における推定曝露量



ヒトにおける有害作用の発現を回避するために,安全係数を適用して,MABELから初回投与量を設定する場合には,被験薬の新規性,生物学的活性,作用機序,被験薬の種特異性,用量作用曲線の型等を踏まえ,適切な安全係数を設定すべきである.

ヒトへの初回投与量を設定する上で,NOAEL,MABEL等の設定根拠の違いにより異なる値が得られた場合は,科学的根拠に基づいて初回投与量を決定する.




●3.4.2.c 投与経路と投与速度

ヒトへの初回投与の投与経路及び投与速度の選択は,非臨床データに基づいて正当性を示すべきである.

一般に,静脈内投与の場合には,急速投与より,ゆっくりと点滴投与する方が安全性は高い.

この点滴投与により有害作用発現の監視が容易になり,重篤な有害作用発現時には被験薬の投与中止等の対応が可能となる.





●3.4.2.d 試験デザイン

通常,ヒト初回投与試験は,群間用量漸増法で実施されるが、初回投与時には一人の被験者に被験薬を単回投与するように計画することが適切である.

その後の用量群(場合によってはプラセボ数名を含む)においてもリスクを低減するため,例えば,用量を上げるたびにまず1名で安全性を評価してから進めることがより適切である場合もある.

このような場合には,引き続く被験者への投与の前に,被験者に現れた反応及び有害事象を観察し,結果を解釈するための十分な観察期間が必要である.

観察期間の設定については, 類似医薬品からの情報が得られる場合には, その情報と同定されたリスク要因を考慮に入れるべきである.

被験者の数(コホートの大きさ)は薬物動態(PK)並びに薬力学(PD)パラメータの変動の程度及び次の用量・試験へ進むために必要な情報や試験目的によって決まる.




●3.4.2.e 次投与用量段階への移行

用量を漸増する際の増量基準は,次の高用量群に移行する際のリスクを低減するために, 予め特定されたリスク要因を低用量群において評価し,次用量段階におけるリスクを低減するものである.

増量判定基準は事前に非臨床試験データ,類似医薬品データを基に検討し,治験実施計画書に記載すべきである.

各コホートにおいては,治験実施計画書に従って被験者に対処し,被験者からのデータや結果について十分評価する必要がある.

予期せぬ有害事象により,用量段階の増加,増量幅及び投与間隔の修正が必要になる場合もある.


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2014年06月28日

ヒト初回投与試験の安全性を確保:毒性試験

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●3.3.5 毒性

毒性試験は適切な動物種を用いて実施し,原則としてトキシコキネティクスを含めて評価すべきである.

ヒトでのリスクを増大する要因が特定された場合には(3.1),必要に応じて適切な評価項目の追加を検討すべきである.


適切でない動物種を用いた毒性試験からは誤った結論が導かれる可能性がある.

相同タンパク,遺伝子改変動物,あるいはヒト細胞等を用いたin vitro試験により,被験薬の安全性評価に資する情報が得られる場合がある.


ヒトタンパクあるいはヒト型タンパクは,実験動物において免疫原性を示す傾向があり,反復投与毒性試験では,中和抗体等の発現により,ヒトでの毒性学的影響を予測困難にする場合がある.

病態モデル動物では,薬理学的作用,薬物動態(PK),疾病に関連する標的分子の発現,臨床での用法/用量及び安全性に関して有益な情報が得られることがある.

このため,非臨床試験で一般的に用いられる動物種に代わって,病態モデル動物を用いた試験が利用される場合があるが,その場合,当該試験が被験薬の安全性評価に有用であることを科学的に説明すべきである.




●3.4 臨床試験

●3.4.1 一般的な考え方


ヒト初回投与試験に参加する被験者の安全性は,有害作用発現のリスク要因を特定し,それを計画的に低減することによって高めることができる.

これらのリスク要因を低減するために,試験計画をたてる際は以下について検討すべきである.

@ 被験薬の品質に関わるリスク

A 懸念される毒性

B 適切な動物モデル(非臨床試験)から得られた知見

C 適切な被験者集団(健康人・患者)

D 予想される有害事象/副作用に対する被験者の忍容性

E 被験者の遺伝学的素因により被験薬の反応に差異がでる可能性

F 患者が他の医薬品や医療手段から利益を得られる可能性

G 被験薬の予測される治療濃度域




●3.4.2 治験実施計画書

治験実施計画書は,被験薬ごとに標的分子に関する知見をもとに以下について考察し,被験者の安全性確保に配慮し,その正当性を可能な範囲で示す必要がある.

@ 対象被験者

A 実施施設

B 初回投与量とその設定根拠

C 投与経路及び速度

D 投与期間と観察期間

E 用量群ごとの被験者数

F 同一用量群内の被験者への投与順序及び間隔

G 用量漸増の手法

H 次の用量群への移行基準

I 投与中止基準,休薬基準,再開基準

J G〜Iの判断根拠となる安全性評価手法

K 被験者への投与,用量漸増及び臨床試験の変更又は中止手順及びそれらを決定する体制と責任の所在



一般に,被験薬の薬理作用が,生命維持に重要な器官等に大きな影響を示す場合,また,被験薬の投与によるリスクが大きいと懸念される場合,ヒト初回投与試験における安全な投与量の設定,リスクを最小限にする措置がより重要になる.

これらの場合には,ヒト初回投与試験の初回用量の設定や試験デザインにおいてより慎重な予防的措置を考慮する必要性がある.

治験実施計画書には予想される有害事象/副作用を監視・管理するためのリスク管理方法,臨床試験を変更又は中止する手順及びこれらを決定する体制及び責任の所在について記載すべきである.

また,同じ用量群において次の被験者への投与の可否や用量を増加させるべきかの判断基準についても治験実施計画書に記載すべきである.

治験依頼者は,治験実施計画書及び関連するリスク要因について専門家による評価を受け,これらの対策が適切に治験実施計画に組み込まれるようにすべきである.



ヒト初回投与試験でもプラセボ投与が含まれる場合がある.

その場合は,割付コードを開示する条件等を治験実施計画書に記載しておくべきである.

被験者のリスクに関して不確実性の高いヒト初回投与試験の計画においては,非臨床試験における被験薬の薬理作用・毒性作用等の情報と結びつけることのできるバイオマーカー等を考察しておくことが推奨される.





●3.4.2.a ヒト初回投与試験における被験者の選択

通常,初回投与試験では,一部の試験を除いては,被験者が治療上の恩恵を受けることは期待されていない.

従って考慮すべきことは,被験者が患者であれ,健康人であれ,その安全性及び人権の確保であり,臨床試験より得られる知見の重要性である.


患者を対象とする場合においても,特別な理由がない限り被験薬と同時期に別の薬物投与を行うことは避けるべきである.

なぜなら相互作用により患者の反応をより増大させ,有害作用等が被験薬に起因するものか否かの解釈を困難にさせるからである.

従って,当該試験と十分な期間をあけずに別の臨床試験に参加する被験者は正当な理由がない限りヒト初回投与試験に参加させるべきではない.

前の臨床試験の被験薬の薬物動態やその作用が残る期間を考慮し, 治験実施計画書には異なる被験薬の同時又は直後の連続曝露を避けるための明確な除外基準を設けることが重要である.


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