「新医薬品の承認に必要な用量―反応関係の検討のための指針」について
薬審第494号 平成6年7月25日 厚生省薬務局審査課長
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http://www.pmda.go.jp/ich/e/e4_94_7_25.htm
今週も僕が興味を持ったところだけコピペしているだけなの、ご興味の無い方は今週はスキップしてくださいね。
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●2）個々の試験デザイン
用量―反応関係を評価するためには，種々の試験デザインを用いることができる。
同じ方法は，血中濃度―反応関係の測定のためにも用いることができる。
網羅的なリストにすることを意図してはいないが，妥当な用量―反応情報を導くために役立つであろう方法を以下に示す。
本指針に概説されているデザインの中には比較的確立されているものと，されていないものがあるが，どの方法も考慮に値するものである。
これらのデザインは，確立された臨床的エンドポイントの試験にも，あるいは代替のエンドポイントの試験にも適用できる。
● 1 並行群間比較用量―反応試験
数用量の固定用量群への無作為割付け（無作為化並行群間比較用量―反応試験）は概念的に単純であり，広く用いられ，十分な成功を収めてきたデザインである。
その場合の固定用量とは最終用量あるいは維持用量のことである。
患者はすぐにその用量を投与されるか，あるいは漸増法の方がより安全と思われれば（「強制的に」漸増するスケジュールで），その用量まで徐々に漸増される。
いずれの場合も，用量―反応の比較が可能になるように最終用量を十分な期間維持すべきである。
用量―反応試験ではプラセボ群を含めることが望ましいが，全ての場合に理論的にプラセボ群が必要というわけではない。
プラセボ群がなくても，用量―反応の正の傾きが存在すれば医薬品の有効性の証拠となる。
しかしながら，医薬品の効果の絶対的な大きさを測定するためには，通常はプラセボあるいは目的とするエンドポイントに対して極めて限られた効果しかない比較対照薬が必要である。
さらに，プラセボ群との比較により有効性が明確に示されるので，用いた用量全てが高過ぎたために用量―反応の傾きが見られなかった試験においても，全ての用量がプラセボより優れていることを示すことにより部分的ではあるがその試験を救うことが可能になる。
原則として，全ての群のデータを用いて用量による反応の傾向（用量が増えると反応が増すこと）が統計的に有意であることを示せるならば，用量群間の対比較において統計的に有意な差が検出される必要はない。しかしながら，試験された最低用量を推奨用量にしようとするときには，その用量が統計的に有意な，かつ臨床的にも意義のある効果をもつことを証明すべきである。
並行群間比較による用量―反応試験では，群（対象母集団）の平均的な用量―反応関係が得られるが，個々の患者の用量―反応曲線の分布あるいは形状は得られない。
並行群間比較用量―反応試験が終った時点で全ての用量が高過ぎた（用量―反応曲線のプラトー上にある），あるいはどの用量も十分ではなかったということが判明することがよくある。
正式に計画された中間解析（またはその他の多段階デザイン）を用いることにより，このような問題を発見し，適切な用量範囲の試験を実施することが可能になると思われる。
用量―反応関係の指針267 プラセボ対照をおいた試験と同様に，一つあるいはそれ以上の実薬対照を含めた試験もまた有益であろう。
プラセボ群と実薬対照群の双方を含めると「分析感度」の評価が可能になり，群間に差が認められなかった場合に医薬品が効果をもたない場合と検出力がない（価値のない）試験であった場合との区別が可能になる。
試験薬と対照薬の用量―反応曲線の比較は，まだ一般的なデザインではないが，2つの医薬品の単一用量の比較よりも，より妥当かつ情報に富む有効性，安全性の検討のための比較試験となるであろう。
要因試験は並行群間比較による用量―反応試験の特別な場合であり，併用療法を評価するときに考慮すべきである。
双方の医薬品が同じ反応変数に作用することを期待する場合（例えば利尿薬と他の降圧薬），あるいはある医薬品が他方の医薬品の副作用を軽減することを期待する場合には，要因試験が特に役立つ。
これらの試験は，それぞれの成分の組合せの有効性を示すことができるばかりでなく，その医薬品を単剤で用いた場合および併用した場合の用量に関する情報も得ることができる。
要因試験は，並行群間比較による固定用量試験であり，各々の医薬品についてそれぞれ用量範囲を設定し，それらの用量の組合せのいくつかあるいは全てを用いる。
症例数は，対比較において単一のセルを相互に区別するに十分なほどには大きい必要はない。
なぜなら，それぞれ単剤で用いた場合および併用した場合の用量―反応関係，すなわち用量―反応曲面を導くために全てのデータが使用できるからである。
従って，これらの試験の規模は中規模のものとすることができる。
市販にあたって承認されうる用量および用量の組合せは，試験で実際に投与した用量そのものに限定されないが，試験された用量あるいは組合せの範囲には含まれるものとなろう。
用量を選択するにあたって反応曲面分析の結果のみには頼れない例外的な場合があろう。
用量範囲の下限において，試験に用いた用量が単剤において有効であると認められた用量よりも低いならば，通常はその組合せの用量がプラセボより優れていることを対比較により示すことが重要である。
これを示すための一つの方法は，要因試験における最も低い用量の組合せの群およびプラセボ群の症例数を他の群より多めに設定することであり，もう一つの方法は，別の試験でその低い用量の組合せをプラセボ群と比較することである。
また，用量範囲の上限においては，全体の効果に対して各々の成分が寄与していることを確認する必要があろう。
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僕たちが普通にやっている「至適用量検索試験」って、実は、奥が深いんだな・・・・・・
