「新医薬品の承認に必要な用量―反応関係の検討のための指針」について
薬審第494号 平成6年7月25日 厚生省薬務局審査課長
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http://www.pmda.go.jp/ich/e/e4_94_7_25.htm
今週も僕が興味を持ったところだけコピペ（完コピ）しているだけなの、ご興味の無い方は今週はスキップしてくださいね。
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・・・・・と思いきや、このブログの上部にある大きなリンク集で次の項目を毎日、更新することにしました。
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・・・・・・・ということで本編に入ります。
Q10．用量―反応情報を得るための試験を計画する上で基本的に考慮すべき点は何か。
A.
いろいろな治験デザインからそのデザインに応じた用量―反応情報が得られるが，もっとも有用な用量―反応情報は，数種の用量を無作為割付けして比較する前向き比較対照試験から得られることが多い。
薬効評価の偏りを避けるためには，（盲検化が困難もしくは不可能でない限り）二重盲検法を用い，設定した目的に対応した結論が得られる十分な検出力をもった比較対照試験とすべきである。
また，用量―反応試験のデザインを具体的に考えるときに考慮すべき事柄としては，疾患の性質，指標とする反応の性質，患者（母集団）の特性，標準的な治療の有無，治験薬の特性などがある。
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Q11．用量―反応試験の用量はどのように選んだらよいのか。
A.
用量―反応試験を失敗しないためには，比較する用量の選び方が重要である。
選択した用量が結果的にいずれも高すぎたり，低すぎたりしたために，明瞭な用量―反応関係が認められない事例が多く存在する。
そのためには，類薬や非臨床試験の結果を参考とするとともに，探索段階で幅広く多様な情報を集めることが基本である。
さらに，本指針では用量の選択にあたって，次のような考え方が示唆されている。
(1)広い用量を選択する。
実施可能性及び被験者の安全性の確保が両立する範囲内で，できるだけ広く用量を選択する。
探索段階で幅広く多様な情報を集めることが基本である。
(2)薬物動態学的情報を利用する。
薬物の血中濃度―反応関係が示されれば，目的とする反応を得るために必要となる用量を推定することができる。
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Q12．並行群間比較による用量―反応試験で，実薬対照を含めた試験の意義はどこにあるのか。
A.
適切な試験に基づき薬効の評価が定まっている実薬を用量―反応試験に含めると，さらに有用な情報が得られることもある。
指針の中では，「群間に差が認められなかった場合に医薬品が効果をもたない場合と検出力がない（価値のない）試験であった場合との区別が可能になる」とある。
その実対照薬の用量が1つであっても，望ましい効果の程度が治験薬の用量―反応曲線のどの位置にあるかを検討することにより，目的を達成することが可能となる。
さらに，複数用量の実薬対照群を含め，用量―反応曲線を別々に求め比較することも可能であろう。
このような治験デザインは，非臨床試験ではよく用いられるが，臨床試験ではいまだ一般的ではなく，経験は限られている。
しかし，このような試験から得られる情報は大変に有用である。
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Q13．用量反応試験結果の解析に際し，用量群間の対比較は必要であるのか。
A.
用量―反応試験の目的によって，統計的に検証すべき仮説が変わる点に注意が必要である。
傾向性の検定のみで十分な場合もあるし，プラセボと実薬群の比較と実薬群間の用量依存性の検討の2つが目的となる場合もある。
薬効分野や薬剤の性格に応じた仮説を検討すべきであり，やみくもに対比較を行うべきではない。
また，多重性の調整も異なる推論の領域では不必要であり，検定の構造に応じた多重性の調整を行うべきである。
ここで，プラセボ，低用量，中用量，高用量の有効率の比較から用量―反応関係を議論する場合を例として挙げる（図3）。
対比較の場合を図3Aに示した。対比較を用いて用量―反応関係を議論するには，プラセボと低用量，プラセボと中用量，プラセボと高用量の比較を適切な多重性の調整を前提として実施することが多い。
ここで，いずれかの対比較において有意差が認められれば，その用量はプラセボと有効率が異なると結論することができる。
傾向性検定の場合を図3Bに示した。
ここでは各用量ごとの有効率に直線をあてはめ，その傾きが正であるか否かを検定する。
その結果が有意であるなら，有効率は用量依存的に上昇すると結論することができる。
ここで，傾向性の検討にあたってプラセボ群を含めて検定するか否かは注意を要し，治験の目的との関連の上で決定すべきである。
傾向性検定が有意となった場合，これは薬効の存在を証明する結果となる。
図３ （略）
以上
