2013年03月13日

治験の副作用定期報告の注意点

今日のテーマの前にいわゆる「GPSP省令」の改正等が出ましたので下記のページにリンクを張っておきました。

●GPSP省令の改正&GPSP省令の改正に関する施行について
https://sites.google.com/site/zhiyanniguansurutongzhiji/gpmspnokaisei

●「医薬品・医療機器等安全性情報報告制度」の報告における電子メールの活用について
https://sites.google.com/site/zhiyanniguansurutongzhiji/fukusayoemail

******************

今週は下記の通知類を見ています。


●薬事法施行規則等の一部を改正する省令の施行に関する留意事項について(薬食審査発1228第11号:平成24年12月28日:厚生労働省医薬食品局審査管理課長)

●治験安全性最新報告について(薬食審査発1228第1号:平成24年12月28日:厚生労働省医薬食品局審査管理課長)

●副作用等報告に関するQ&Aについての改訂について(事務連絡:平成22年7月29日:厚生労働省医薬食品局審査管理課:厚生労働省医薬食品局安全対策課)

上記の通知類はまとめて下記のサイトにリンクを張っています。
    ↓
https://sites.google.com/site/zhiyanniguansurutongzhiji/fu-zuo-yong-bao-gao-guan-xi




今日は「薬事法施行規則等の一部を改正する省令の施行に関する留意事項について(薬食審査発1228第11号:平成24年12月28日:厚生労働省医薬食品局審査管理課長)」を見ていきます。


この通知はICHにおいて治験安全性最新報告(DSUR:Development Safety Update Report)として規制当局に毎年報告するICH E2Fガイドラインが合意されたことを踏まえたものです。

この「ICH-E2F」についても下記にリンクを張っています。
    ↓
https://sites.google.com/site/zhiyanniguansurutongzhiji/fu-zuo-yong-bao-gao-guan-xi




さて、通知に記載されている順番ではありませんが、重要なことから。
    ↓
■■■ 治験の副作用定期報告の注意点 ■■■ 

(6) 報告義務期間について

報告義務期間は、原則として、当該被験薬について、初回の治験計画届出書を提出してから、承認を取得する又は開発中止届を提出するまでの期間とすること。

■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■


注意すべきは報告義務期間は「治験中」ではなく「承認を取得するまで」という点です。

忘れないように!!






■■■ 治験の副作用定期報告の注意点 ■■■

(8) 開発を長期間中断する場合等について

ア 治験依頼者は、開発が長期間中断されることが予想される場合、又は承認申請中において専門協議後の照会事項の回答作成に長期間要することが予想される場合であって、開発が再開されるまで、又は照会事項の回答を提出するまでの期間、年次報告を留保する場合には、「市販後副作用等報告及び治験副作用等報告について」(平成18年3月31日付け薬食審査発第0331022号・薬食安発第0331009号厚生労働省医薬食品局審査管理課長・安全対策課長通知。「「市販後副作用等報告及び治験副作用等報告について」の一部改正について」(平成20年10月1日付け薬食審査発第1001009号・薬食安発第1001001号厚生労働省医薬食品局審査管理課長・安全対策課長通知等により一部改正。以下「二課長通知」という。)の別添の7.(3)ウ.(イ)Aに基づき「治験薬副作用・感染症症例報告留保申出書」を機構審査マネジメント部審査企画課に提出することで、別途、手続きの必要はないこと。

なお、年次報告を留保している期間中も、安全性情報の収集に努め、開発が再開されるときには、当該情報を治験薬概要書及び治験実施計画書又は承認申請資料概要へ反映させること。

■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■


開発を長期間中断する時は、「年次報告を留保する」ことが可能です。

逆に言うと、その治験薬を開発中は「年次報告」はず〜〜と必要ということ。

前期フェーズ2と後期フェーズ2の間で治験を実施していなかったとしても年次報告は必要です。


なお、上記の「「市販後副作用等報告及び治験副作用等報告について」(平成18年3月31日付け薬食審査発第0331022号・薬食安発第0331009号厚生労働省医薬食品局審査管理課長・安全対策課長通知。」等も下記のサイトにリンクを張っています。
  ↓
https://sites.google.com/site/zhiyanniguansurutongzhiji/fu-zuo-yong-bao-gao-guan-xi







■■■ 治験の副作用定期報告の注意点 ■■■

(9) 複数の開発がなされている場合について

年次報告は、原則として、一有効成分ごとに行うこと。また、複数の被験薬を併用する場合には、その被験薬の有効成分ごとに行うこと。

■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■


抗がん剤を開発している時は「胃がん」についてや「乳がん」について同時進行で開発することが多いですが、その場合、その成分で1つの年次報告でよい、ということですね。





通知の前の方に戻ります。



■■■ 治験の副作用定期報告の注意点 ■■■

(1) 様式について

年次報告は、次のアからウにより提出すること。

ア 治験安全性最新報告概要(別紙様式1)

イ 国内重篤副作用等症例の発現状況一覧(別紙様式2)

ウ 治験安全性最新報告(以下「DSUR」という。)

■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■


上記の中で「ウ 治験安全性最新報告(以下「DSUR」という。)」が大変な作業!

DSURの詳細は「治験安全性最新報告について」(平成24年12月28日付薬食審査発1228第1号厚生労働省医薬食品局審査管理課長通知)」によります。




次に、この「副作用の定期報告」(年次報告)は「治験届」から起算して1年に1回、報告するのですが、「国際共同治験」を実施している場合は下記のようになります。


■■■ 治験の副作用定期報告の注意点 ■■■

(5) 報告起算日について

報告起算日は、原則として次によることとするが、合理的な理由があり、次に掲げる日以外の起算日の設定を考慮する場合には、事前に独立行政法人医薬品医療機器総合機構(以下「機構」という。)審査マネジメント部審査企画課に相談すること。

ア 年次報告の調査単位期間は、原則として、我が国又は外国で初めて当該被験薬の治験の計画が届出又は認可された日(以下「開発国際誕生日」という。)の月日を毎年の起算日とする。

開発国際誕生日が我が国において初めて当該被験薬の治験の計画の届出がなされた日以外の場合は、当該治験の計画の届出後、直近の調査単位期間に合わせて作成された報告書をもって初回報告を行うこと。

当該被験薬が、我が国又は外国で製造又は販売が認められた場合、調査単位期間の起算日を、我が国又は外国において初めて製造又は販売が認められた日(以下「国際誕生日」という。)の月日に合わせることができる。

■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■


上記の「開発国際誕生日」と「国際誕生日」の定義を覚えましょう!(そんなたいそうなもんじゃないけれど、まぁ、常識ということで。)




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2013年03月12日

副作用等報告に関するQ&A

今週は下記の通知類を見ています。


●薬事法施行規則等の一部を改正する省令の施行に関する留意事項について(薬食審査発1228第11号:平成24年12月28日:厚生労働省医薬食品局審査管理課長)

●治験安全性最新報告について(薬食審査発1228第1号:平成24年12月28日:厚生労働省医薬食品局審査管理課長)

●副作用等報告に関するQ&Aについての改訂について(事務連絡:平成22年7月29日:厚生労働省医薬食品局審査管理課:厚生労働省医薬食品局安全対策課)

上記の通知類はまとめて下記のサイトにリンクを張っています。
    ↓
https://sites.google.com/site/zhiyanniguansurutongzhiji/fu-zuo-yong-bao-gao-guan-xi




今日から上記の通知を見ますが、ちょっとフェイントをかけて「副作用等報告に関するQ&Aについての改訂について」から見ます。

重要なところだけピックアップします。


■■■ 治験の副作用のQ&A ■■■

Q3:【市販後】【治験】
「副作用によるものと疑われるもの」の範囲は?
また、因果関係が否定できない事例や因果関係が不明の事例は報告対象となるか?

   ↓

A3:【市販後】【治験】
ICH等において、報告対象となる副作用(Adverse Drug Reaction)とは、「有害事象のうち当該医薬品との因果関係が否定できないものを言う」とされており、我が国においても現在、事実上その範囲で情報収集がなされている。

「副作用によるものと疑われるもの」とは、「因果関係が否定できるもの」以外のものであり、「因果関係が不明なもの」も報告対象となる。

■■■■■■■■■■■■■■■■■



昨日も書きましたが「因果関係不明は副作用」扱いです。この点、注意しましょう!(特に新人モニターのみなさん。)




■■■ 治験の副作用のQ&A ■■■

Q12:【治験】
治験前より予定していた療法又は検査を治験中に実施することのみを目的とした入院(予定手術や検査等)の場合は、報告対象から除外してよいか?


   ↓

A12:【治験】
除外してよい。

■■■■■■■■■■■■■■■■■


上記のポイントは「予定していた」というところですね。

逆に言うと、「検査」だけだとしても予定していなかった入院は報告対象なのかな?

「検査だけ」なら、それは「有害事象」ではないので、多分、報告対象外でしょうね。

あくまでも「検査」であり、それはまだ「医療上の好ましくない出来事」ではないですから。

ただ、治験依頼者、各社が「検査入院」をどう取り扱うかは、ちょと自信がありません。

各社のファーマコビジュランス(安全性情報を取り扱う部署)の方に確認してください。





■■■ 治験の副作用のQ&A ■■■

Q14:【市販後】【治験】
報告期限を設定するに当たり、情報入手日を何日として取り扱うべきか?


   ↓

A14:【市販後】【治験】
情報入手日を0日として報告期限を設定すること。

なお、報告期限日が機構営業外日に当たる場合は、その翌営業日を報告期限日とすること。

■■■■■■■■■■■■■■■■■


副作用を知った日は「0日目」である点に注意しましょう。

また、ゴールデンウィークや年末年始の取り扱いはその都度、「総合機構」のサイトで確認します。






■■■ 治験の副作用のQ&A ■■■

Q21:【治験】
治験局長通知において、『「治験薬概要書から予測できないもの」とは、治験薬概要書に記載されていないもの、あるいは、記載されていてもその性質、症状の程度又は発生傾向が記載内容と一致しないものであること。』とされているが、「治験薬概要書に記載されていてもその性質、症状の程度が記載内容と一致しないもの」とは何か?


   ↓

A21:【治験】
平成7年3月20日付薬審第227号厚生省薬務局審査課長通知「治験中に得られる安全性情報の取り扱いについて」に示すように、治験薬概要書に記載されている以上に特定されている(限定的)か、又は重症である事象は予測できないものに該当する。

例えば、治験薬概要書に「急性腎不全」が記載されていて「間質性腎炎」が報告された場合、「間質性腎炎」は治験薬概要書から予測できないものと判断する。

「肝炎」に対する「劇症肝炎」、「貧血」に対する「再生不良性貧血」、「白血球減少症、赤血球減少症、血小板減少症」に対する「汎血球減少症」、「白血球減少症(顆粒球減少症)」に対する「無顆粒球症」、「下痢」に対する「脱水、電解質異常を伴う下痢」等も同様である。

また、検査値異常が記載されていても、検査値異常と共に他の症状を伴っている場合(例えば、「血清カリウム低下」に対する「脱力、不整脈を伴う血清カリウム低下」)も同様である。

なお、記載された副作用に通常随伴する症状、徴候は治験薬概要書から予測可能である。(例えば、「ショック」については「ショックに伴う血圧低下、心拍数増加、尿量低下」、「再生不良性貧血」については「再生不良性貧血に伴う顔面蒼白、疲労感」等が該当する。)

■■■■■■■■■■■■■■■■■


たとえば「治験薬概要書」の副作用に「頭痛(中等度)」が記載されていても「頭痛(高度又は重度)」は「予測できない」ものになります。






■■■ 治験の副作用のQ&A ■■■

Q56:【市販後】【治験】
担当医等が重篤か否かについて「不明」と判断した場合、「A.1.5.1 重篤か?」は、どのように選択するのか?

   ↓

A56:【市販後】【治験】
報告者(医師等)が重篤性を「不明」とした場合であっても、報告企業が重篤と判断した場合は、「A.1.5.1」に「1」(=はい)を記載すること。

■■■■■■■■■■■■■■■■■


医師が判断できない場合、「企業」(治験依頼者)が重篤性を判断としてもよい、ということです。







■■■ 治験の副作用のQ&A ■■■

Q58:【市販後】【治験】
「A.1.6 情報源から最初に報告が入手された日」には、最低限必要な情報を企業が知った日を記載するが、最低限必要な情報とは具体的に何を指すか?


   ↓

A58:【市販後】【治験】
(1)患者を識別できる情報(イニシャル、年齢(XX 歳代、子供、小児、中年、高齢等)、性別等のいずれか)
(2)情報源(医師、薬剤師、その他の医療専門家、消費者、文献、機構等)
(3)副作用・感染症名
(4)疑われる医薬品(治験薬)名

■■■■■■■■■■■■■■■■■


モニターの方は、上記の(1)〜(4)を最低限、医師から入手してください。(今なら治験の場合「イニシャル」ではなく「被験者識別コード」ですが。)

とにかくザックリでもいいので、とにかくタイムリーに報告することが重要です。






■■■ 治験の副作用のQ&A ■■■

Q71:【市販後】【治験】
副作用名を記載する場合、例えば、「ショック」に随伴する「血圧低下、心拍数増加、尿量低下等」については「ショック」のみの記載でよいか?


   ↓

A71:【市販後】【治験】
再調査等によって医師が「ショック」の症例であるとした場合は、「B.2 副作用/有害事象」に「ショック」のみを記載することで差し支えない。

ただし、「B.5 臨床経過、治療処置、転帰及びその他関連情報を含む症例の記述情報」に随伴症状である「血圧低下、心拍数増加、尿量低下等」を記載すること。

なお、記載に当たっての詳細については、「MedDRA TERM SELECTION:POINTS TOCONSIDER」(PTC)を参照すること。

■■■■■■■■■■■■■■■■■


上記の件で思い出しましたが、CRF(症例報告書)の「有害事象」欄に「症状」を記載するのか「病名」を書くのか、会社内で確認しておきましょう。

僕はモニターの時代、ずっと「病名」で記載してもらっていたのですが、ある会社では「症状も記載する」と聞いて、ちょっとしたカルチャーショックでした。

たとえば「感冒」とだけCRFに記載すればいいのか、「感冒」に随伴する「頭痛」もCRFに記載するのか、モニターは上司に確認してください。





下記の通知もついでに読んでおきましょう!(各自で。)

「治験副作用等の定期報告及び治験審査委員会の会議の記録の概要の作成等 に関するQ&Aについて」(事務連絡:平成21年2月5日:厚生労働省医薬食品局審査管理課 )

下記にリンクを貼ってあります。
  ↓
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2013年03月09日

副作用報告に関する復習

今週は「安全性情報」「副作用情報」に関する下記の通知等を見ていきたいと思います。

●薬事法施行規則等の一部を改正する省令の施行に関する留意事項について(薬食審査発1228第11号:平成24年12月28日:厚生労働省医薬食品局審査管理課長)

●治験安全性最新報告について(薬食審査発1228第1号:平成24年12月28日:厚生労働省医薬食品局審査管理課長)

●副作用等報告に関するQ&Aについての改訂について(事務連絡:平成22年7月29日:厚生労働省医薬食品局審査管理課:厚生労働省医薬食品局安全対策課)

上記の通知類はまとめて下記のサイトにリンクを張っています。
    ↓
https://sites.google.com/site/zhiyanniguansurutongzhiji/fu-zuo-yong-bao-gao-guan-xi


ところで、ここで復習しておきましょうね。(多くの人には「今さら」ですが、時々、「治験初心者」の方も検索でこのブログにたどり着いているようなので。)



●「有害事象」は「治験薬投与後の全ての医療上の好ましくない事象で、治験薬との因果関係は問わない。」

だから治験薬を服用中に地震が来て、タンスが倒れ、その下敷きになり足を骨折したら、これも「有害事象」になる。




●「副作用」は「有害事象」のうち、治験薬との因果関係が否定できないものを指す。

では、「因果関係が不明」だったら?

この場合も「因果関係が否定できない」に該当するので「副作用」になる。


ただ、上記のことは少しずつ(特にアメリカあたりで)、変わりつつあり、「“因果関係がありそうだ”というのを「副作用」にしよう」という動きもあります。




●「重篤な有害事象」の「重篤」とは以下のこと。(薬事法施行規則第253条及び第273条より)

(1)死亡

(2)障害

(3)死亡につながるおそれのある症例

(4)障害につながるおそれのある症例

(5)治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要とされる症例(施行規則第253条にあっては(3)又は(4)に掲げる事項を除く。)

(6)(1)から(5)までに掲げる症例に準じて重篤である症例

(7)後世代における先天性の疾病又は異常



ICH-GCPでは「重篤」は次のように定義されている。

(1)死に至るもの

(2)生命を脅かすもの

(3)治療のための入院又は入院期間の延長が必要であるもの

(4)永続的又は顕著な障害・機能不全に陥るもの

(5)先天異常・先天性欠損を来すもの

(6)その他の医学的に重要な状態と判断される事象又は反応



●「予測できる副作用」の「予測できる」とは「治験薬概要書」に記載されていること。逆に「予測できない副作用」とは「治験薬概要書」に記載されていない副作用だ。


ほかに覚えておかないといけなことは当局と医療機関への報告ですね。

では当局への報告期限をみましょう。(ちなみにこの報告義務はGCPではなく薬事法施行規則第273条の縛りだ。)


注意すべきは下記の報告は「副作用」の話であり、「有害事象」のことではないということ。

だから、治験中に患者が死亡したとしてもそれが「有害事象」ならば当局への報告は不要だ。

まず、「予測できない」副作用の場合。

●●●当局への報告期限:予測できない(未知)副作用で「死亡・死亡につながる恐れのある症例」●●●
         ↓
個別(7日以内)・定期(1年ごとに2か月以内)



●●●当局への報告期限:予測できない(未知)副作用でその他重篤な症例●●●
         ↓
個別(15日以内)・定期(1年ごとに2か月以内)



●●●当局への報告期限:予測できる(既知)副作用で死亡・死亡につながる恐れのある症例●●●
         ↓
個別(15日以内)・定期(1年ごとに2か月以内)



●●●当局への報告期限:予測できる(既知)副作用でその他重篤な症例●●●
         ↓
個別(報告不要)・定期(1年ごとに2か月以内)



上記が当局への報告期限でした。





次に「医療機関の長」と「治験責任医師」への報告期限。(今度はGCPの縛りになる。)


●●●「医療機関の長」と「治験責任医師」への報告期限:予測できない(未知)副作用で「死亡・死亡につながる恐れのある症例」●●●
         ↓
個別(直ちに)・定期(1年ごとに3か月以内)



●●●「医療機関の長」と「治験責任医師」への報告期限:予測できない(未知)副作用でその他重篤な症例●●●
         ↓
個別(直ちに)・定期(1年ごとに3か月以内)



●●●「医療機関の長」と「治験責任医師」への報告期限:予測できる(既知)副作用で死亡・死亡につながる恐れのある症例●●●
         ↓
個別(報告不要)・定期(1年ごとに3か月以内)



●●●「医療機関の長」と「治験責任医師」への報告期限:予測できる(既知)副作用でその他重篤な症例●●●
         ↓
個別(報告不要)・定期(1年ごとに3か月以内)




上記の「直ちに」とあるが、これは一般的に「1ヶ月以内」とされている。

ちなみに、治験責任医師は自分の施設の副作用・有害事象について院長・治験依頼者に報告する義務があるが、この場合副作用だけではなく有害事象(重篤な場合)も含まれることに注意が必要だ。)


・・・・と、とりあえず基本事項の復習はこんなもんでしょうか。

では、明日から本格的に下記の通知類を見ていきます。


●薬事法施行規則等の一部を改正する省令の施行に関する留意事項について(薬食審査発1228第11号:平成24年12月28日:厚生労働省医薬食品局審査管理課長)

●治験安全性最新報告について(薬食審査発1228第1号:平成24年12月28日:厚生労働省医薬食品局審査管理課長)

●副作用等報告に関するQ&Aについての改訂について(事務連絡:平成22年7月29日:厚生労働省医薬食品局審査管理課:厚生労働省医薬食品局安全対策課)

上記の通知類はまとめて下記のサイトにリンクを張っています。
    ↓
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2013年02月01日

「治験安全性最新報告(DSUR)」について

■■■■■■  注目! ■■■■■
今週のテーマの前に!
  ↓
★厚労省医薬食品局審査管理課 事務連絡 平成25年1月21日付
日薬連発第44号 「コモン・テクニカル・ドキュメントの電子化仕様について」に関するQ&Aについて
http://wwwhourei.mhlw.go.jp/hourei/doc/tsuchi/T130123I0030.pdf

コモン・テクニカル・ドキュメントの電子化仕様について、今まで以下の通知で取り扱われてきました。
平成15年6月4日付医薬審発第0604001号厚生労働省医薬局審査管理課長通知「コモン・テクニカル・ドキュメントの電子化仕様について」平成22年2月6日付事務室絡「「コモン・テクニカル・ドキュメントの電子化仕様について」に関するQ&Aについて」今般、「eCTD IWG Q&A Version 1. 22」として更新されました。

■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■



★★ 治験薬の安全性情報・副作用情報の取り扱いについての通知です ★★
     ↓
●薬事法施行規則等の一部を改正する省令の施行に関する留意事項について
(厚生労働省医薬食品局審査管理課長:平成24年12月28日:薬食審査発1228第11号)
     ↓
http://www.jmacct.med.or.jp/plan/files/effect20121228.pdf
     ↓
下記のDSURの通知とセットで考えてください。
     ↓
★★ ICHのいわゆる「治験安全性最新報告(DSUR)」の通知です。上記の通知とセットです。★★
     ↓
治験安全性最新報告について(厚生労働省医薬食品局審査管理課長:平成24年12月28日:薬食審査発1228第1号)
     ↓
http://www.pmda.go.jp/ich/e/e2f_12_12_28.pdf
「ICHガイドライン」の「E2F」です。


まずは、このガイドラインの目的を見ましょう。
  ↓
■■■■■■■■■■■■■■

1.2 目的

DSURの主要な目的は、当該治験薬の販売承認の有無にかかわらず、以下の(1)から(4)に基づき、治験薬に関して調査対象期間中に収集された関連する安全性情報の、包括的かつ十分

に検討された年次レビューと評価を提示することである;

(1) 治験依頼者が調査対象期間中に入手した情報が治験薬のこれまでに知られていた安全性情報と合致するかを検討する、

(2) 臨床試験の被験者保護に影響を及ぼすおそれのある新しい安全性の問題を記述する、

(3) 特定されたリスク及び潜在的リスクに関する当該時点の理解と対応を要約する、

(4)臨床試験/臨床開発計画の状況と臨床試験結果に関する最新情報を提供する。

■■■■■■■■■■■■■■

重要なことは「当該治験薬の販売承認の有無にかかわらず」ですね。




DSURを提出する期間について
  ↓
■■■■■■■■■■■■■■

1.3 DSURが対象とする範囲

DSURが主に焦点を当てるのは、販売承認の有無に関わらず、調査対象である薬剤及び生物製剤の介入臨床試験(本ガイドラインでは「臨床試験」という。)に由来するデータと所見であ

る。

医薬品の臨床開発は販売承認を得た後も続くことが多いた5、市販後の臨床試験の関連情報もDSURに入れるべきである

■■■■■■■■■■■■■■


「市販後の臨床試験」も対象です。







次のことにも注意しましょう!(紙のページで言うと6ページ目)
  ↓
■■■■■■■■■■■■■■

DSURには以下のような、治験薬の安全性に関する他の重要な所見も入れるべきである。

・観察試験又は疫学試験

・非臨床試験(毒性試験及びin vitro試験)

・治験薬に関連する他のDSUR(該当する場合)

・製造工程又は微生物学的な変更

・最近文献に発表された試験

・被験者の安全性に直接影響を及ぼすおそれがある有効性の欠如(例:適応症が重篤又は生命を脅かす疾患の場合、その基礎疾患の悪化)を示唆する臨床試験結果

・他の情報源からの、同一薬効分類の製品についての関連安全性所見

・契約で許可されている場合、共同開発者が実施した臨床試験

■■■■■■■■■■■■■■




DSURとPSURの関係ですが、どちらも必要ということです。
  ↓
■■■■■■■■■■■■■■

1.4 DSURと定期的安全性最新報告(PSUR)の関係

市販薬を使って実施された臨床試験からの安全性知見はDSURに含まれるが、市販後の安全性と関連し、PSURにおいても報告される可能性もある。

DSURとPSURは異なる主題に焦点を当てており、また、作成頻度や受領者が異なることから、どちらも包括的、かつ独立したものでなければならない。

■■■■■■■■■■■■■■







DSURの作成者ですが、これはCROに委託も可能です。
  ↓
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2.4.1 治験依頼者の責任

臨床試験の治験依頼者*は、DSURの作成、内容、提出に責任を負うものとする。治験依頼者は、DSURの作成を第三者(例:治験受託機関)に委託できる。

■■■■■■■■■■■■■■





さて、問題のDSURの中身ですが、目次を見ると次のことが分かります。
  ↓
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表紙
エグゼクティブサマリー

目次

1. 緒言

2. 世界各国における販売承認状況

3. 安全性上の理由で調査対象期間内に実施された措置について

4. 安全性参照情報の変更

5. 調査対象期間中に継続又は終了した臨床試験の状況

6. 推定累積使用者数

6.1 臨床開発計画中の累積使用被験者数

6.2 市販後の使用経験に基づく使用患者数

7. ラインリストとサマリーテーブルのデータ

7.1 参照情報

7.2 調査対象期間中の重篤な副作用のラインリスト

7.3 重篤な有害事象の累積サマリーテーブル

8. 調査対象期間中に臨床試験で見られた重大な知見

8.1 終了した臨床試験

8.2 継続中の臨床試験

8.3 長期追跡結果

8.4 治験薬の臨床試験以外での治療的使用

8.5 複数成分が関わる治療法に関連する新たな安全性データ

9. 非介入試験からの安全性知見

10. 他の臨床試験からの安全性情報

11. 市販後の使用経験に基づく安全性情報

12. 非臨床データ

13. 文献

14. 他のDSUR

15. 有効性の欠如

16. 特定の地域で必要となる情報

17. データロックポイント後に入手した情報

18. 安全性総合評価

18.1. リスク評価

18.2 ベネフィット-リスクの検討

19. 重要なリスクの要約

20. 結論

DSUR添付資料

■■■■■■■■■■■■■■

もの凄い量ですね。

治験の総括報告書のガイドラインのようです。

最初は大変かもしれませんが、そのうちに慣れてきます。(総括報告書のように。)

ただし、それまでは試行錯誤が続くのは覚悟しておきましょう。


「新薬を開発する」ということは、そういうことです。



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2013年01月31日

治験薬の安全性情報・副作用情報の取り扱いについて(1)

■■■■■■  注目! ■■■■■
今週のテーマの前に!
  ↓
★厚労省医薬食品局審査管理課 事務連絡 平成25年1月21日付
日薬連発第44号 「コモン・テクニカル・ドキュメントの電子化仕様について」に関するQ&Aについて
http://wwwhourei.mhlw.go.jp/hourei/doc/tsuchi/T130123I0030.pdf

コモン・テクニカル・ドキュメントの電子化仕様について、今まで以下の通知で取り扱われてきました。
平成15年6月4日付医薬審発第0604001号厚生労働省医薬局審査管理課長通知「コモン・テクニカル・ドキュメントの電子化仕様について」平成22年2月6日付事務室絡「「コモン・テクニカル・ドキュメントの電子化仕様について」に関するQ&Aについて」今般、「eCTD IWG Q&A Version 1. 22」として更新されました。

■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■





今日は「治験薬の安全性情報・副作用情報の取り扱いについて」を見ていきます。


★★ 治験薬の安全性情報・副作用情報の取り扱いについての通知です ★★
     ↓
●薬事法施行規則等の一部を改正する省令の施行に関する留意事項について
(厚生労働省医薬食品局審査管理課長:平成24年12月28日:薬食審査発1228第11号)
     ↓
http://www.jmacct.med.or.jp/plan/files/effect20121228.pdf
     ↓
下記のDSURの通知とセットで考えてください。
     ↓
★★ ICHのいわゆる「治験安全性最新報告(DSUR)」の通知です。上記の通知とセットです。★★
     ↓
治験安全性最新報告について(厚生労働省医薬食品局審査管理課長:平成24年12月28日:薬食審査発1228第1号)
     ↓
http://www.pmda.go.jp/ich/e/e2f_12_12_28.pdf


両方を一度に見る場合は僕が作った「治験に関する通知集」の下記を参照してください。
     ↓
https://sites.google.com/site/zhiyanniguansurutongzhiji/fu-zuo-yong-bao-gao-guan-xi



さて、まずは「薬事法施行規則等の一部を改正する省令の施行に関する留意事項について」です。

表紙にこのように記載されています。
   ↓
■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■

なお、ICH E2Fガイドラインに基づく定期報告は、あくまでも、被験薬に係る包括的な安全性情報を1年ごとに得るための報告であって、新たな安全性情報を提供する手段として使用する

ものではないことに御留意願います。

■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■

こうは書かれていますが、内容を見ていくと、「ホンマかいな?」と思ってしまいます。

「包括的な安全性情報」がくせものです。(というか、いいことなんですけれどね。)







次の2ページ目にはこうあります。
   ↓
■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■

1.改正省令による改正後の規則第273条第3項について

治験の依頼をした者(以下「治験依頼者」という。)が実施する規則第273条第3項の規定に基づく定期報告については、1年ごとの集積報告(以下「年次報告」という。)を求める

こととしたところであるが、その様式等は、以下の(1)から(11)によること。

なお、自ら治験を実施する者(自ら治験を実施した者が既に製造販売の承認を与えられている医薬品に係る治験を行った場合又は既に当該被験薬について治験依頼者が治験を行っている

場合を除く。)については、「治験依頼者」を「自ら治験を実施する者」と読み替えること。

■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■


上記にある「(1)から(11)によること。」に注意しましょう。

それがこれです。(まずは(1)から(4)まで
  ↓
■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■

(1) 様式について

年次報告は、次のアからウにより提出すること。

ア 治験安全性最新報告概要(別紙様式1)

イ 国内重篤副作用等症例の発現状況一覧(別紙様式2)

ウ 治験安全性最新報告(以下「DSUR」という。)


(2) 治験安全性最新報告概要について

記載方法の詳細については、別添の1.によること。

(3) 国内重篤副作用等症例の発現状況一覧について

記載方法の詳細については、別添の2.によること。


(4) DSURについて

DSURを作成する際には、「治験安全性最新報告について」(平成24年12月28日付薬食審査発1228第1号厚生労働省医薬食品局審査管理課長通知)に準拠し、別添の3.を参照

すること。

なお、英文で記載する場合、邦文の添付は要しないこと。

ただし、邦文を添付することも差し支えないこと。


■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■


上記の「DSURについて」がキモですね。(あとで見ます。)

英語だけでもいい、というのは良いことです。





ついで(5)から(11)まで。
  ↓
■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■

(5) 報告起算日について

報告起算日は、原則として次によることとするが、合理的な理由があり、次に掲げる日以外の起算日の設定を考慮する場合には、事前に独立行政法人医薬品医療機器総合機構(以下「機

構」という。)審査マネジメント部審査企画課に相談すること。

ア 年次報告の調査単位期間は、原則として、我が国又は外国で初めて当該被験薬の治験の計画が届出又は認可された日(以下「開発国際誕生日」という。)の月日を毎年の起算日とする



開発国際誕生日が我が国において初めて当該被験薬の治験の計画の届出がなされた日以外の場合は、当該治験の計画の届出後、直近の調査単位期間に合わせて作成された報告書をもって

初回報告を行うこと。

当該被験薬が、我が国又は外国で製造又は販売が認められた場合、調査単位期間の起算日を、我が国又は外国において初めて製造又は販売が認められた日(以下「国際誕生日」という。

)の月日に合わせることができる。


なお、治験の計画の届出を要しない場合には、治験実施計画書に記載されている実施期間の開始日を起算日とすること。

イ 半年ごとの定期報告を年次報告に切り替える場合は、半年ごとの定期報告の最終報告に係る調査単位期間の終了日と年次報告の初回報告に係る調査単位期間の開始日に乖離が生じない

ようにすること。

その際、半年ごとの定期報告の最終報告の調査単位期間を調整することは可能とするが、調査単位期間が1年を超えないようにすること。

■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■


「開発国際誕生日」という言葉の意味と言葉を暗記しましょう!











■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■

(6) 報告義務期間について

報告義務期間は、原則として、当該被験薬について、初回の治験計画届出書を提出してから、承認を取得する又は開発中止届を提出するまでの期間とすること。

ただし、自ら治験を実施する者による治験においては、各試験の実施期間が1年未満の場合には年次報告は不要とする。

なお、治験の計画の届出を要しない場合には、治験実施計画書に記載されている実施期間の開始日から、当該被験薬について承認を取得する又は開発を中止する旨を機構審査マネジメン

ト部審査企画課に書面(様式は自由)により申し出るまでの期間とすること。ただし、後発医薬品の開発のための試験において、各試験の実施期間が1年未満の場合には年次報告は不要と

する。

■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■


「報告義務期間は、原則として、当該被験薬について、初回の治験計画届出書を提出してから、承認を取得する又は開発中止届を提出するまでの期間」ですので、フェーズ1とフェーズ

2の間とかフェーズ2とフェーズ3の合間の「治験のお休み期間」(ホーライの造語)であっても、海外から該当する情報が入ってきたら、当局へ報告しましょう。(これって正しい解

釈だよね? 間違っていたら、ごめん!)




■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■

(7) 報告時期について

年次報告は、調査単位期間ごとに、その期間の満了した日から2月以内に報告すること。

報告期限日が機構営業外日に当たる場合は、その翌営業日が報告期限日となる。

承認取得又は開発中止届提出後の最後の定期報告は、承認の取得若しくは開発中止届の提出の日から2月以内に、上記(1)のア及びイにより報告すること。

なお、2月が60日に満たない場合には、60日以内に報告すること。

■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■

当局は「2月以内」に報告しましょう。










■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■

(8) 開発を長期間中断する場合等について

ア 治験依頼者は、開発が長期間中断されることが予想される場合、又は承認申請中において専門協議後の照会事項の回答作成に長期間要することが予想される場合であって、開発が再開

されるまで、又は照会事項の回答を提出するまでの期間、年次報告を留保する場合には、「市販後副作用等報告及び治験副作用等報告について」(平成18年3月31日付け薬食審査発

第0331022号・薬食安発第0331009号厚生労働省医薬食品局審査管理課長・安全対策課長通知。「「市販後副作用等報告及び治験副作用等報告について」の一部改正について」(平成20

年10月1日付け薬食審査発第1001009号・薬食安発第1001001号厚生労働省医薬食品局審査管理課長・安全対策課長通知等により一部改正。以下「二課長通知」という。)の別添の7.

(3)ウ.(イ)Aに基づき「治験薬副作用・感染症症例報告留保申出書」を機構審査マネジメント部審査企画課に提出することで、別途、手続きの必要はないこと。

なお、年次報告を留保している期間中も、安全性情報の収集に努め、開発が再開されるときには、当該情報を治験薬概要書及び治験実施計画書又は承認申請資料概要へ反映させること。


イ 開発の再開に伴い副作用等症例の年次報告を再開する場合には、二課長通知の別添の7.(3)ウ.(ウ)に基づき「治験薬副作用・感染症症例報告留保解除申出書」(以下「留保解

除申出書」という。)を機構審査マネジメント部審査企画課に提出することで、別途、手続きの必要はないこと。

なお、二課長通知の別添の7.(3)ウ.(ウ)Cについては、当該年次報告の情報を踏まえたものであること。

また、二課長通知の別添の7.(3)ウ.(ウ)Bについては、上記(1)のアからウによるものとすること。

■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■

「開発が長期間中断されることが予想される場合」の場合の留意点ですね。覚えておきましょう。






■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■

(9) 複数の開発がなされている場合について

年次報告は、原則として、一有効成分ごとに行うこと。

また、複数の被験薬を併用する場合には、その被験薬の有効成分ごとに行うこと。

なお、同一の有効成分について別の治験成分記号を用いて治験を実施する場合であって、治験成分記号ごとに年次報告を行うことが適当と考えられるときは、事前に機構審査マネジメン

ト部審査企画課に相談すること。

■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■


「原則、有効成分1つにつき1つの報告でよい」ということですね。







■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■

(10) 共同開発がなされている場合について

医薬品の開発を複数の者が共同で行っている場合には、可能な限り一の年次報告を作成し、代表する者が、共同開発する者との連名のものを提出すること。

なお、一の年次報告を作成することができないときには、その理由を別紙様式1の備考欄に記載し、共同開発する者ごとに提出すること。

自ら治験を実施する者が多施設共同治験を実施する場合も同様である。

■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■


「共同開発」の場合のことですね。

できる限り、1つの報告にしてください、ということで、共同開発のどちらかの製薬会社が提供してください、ということ。









■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■


(11) 提出部数及び提出先について

正本1部、正本の写し1部を機構審査マネジメント部審査企画課に、直接、持参又は郵送すること。


■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■




その他、細かいところは省略しますが関係者は必読です(特にファーマコビジランス関係者)


●薬事法施行規則等の一部を改正する省令の施行に関する留意事項について
(厚生労働省医薬食品局審査管理課長:平成24年12月28日:薬食審査発1228第11号)
     ↓
http://www.jmacct.med.or.jp/plan/files/effect20121228.pdf




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