血糖降下薬の臨床評価方法（製造販売後調査等）

今週は血糖降下薬の臨床評価方法に関するガイドライン（改訂案）を見ます。

http://search.e-gov.go.jp/servlet/Public?CLASSNAME=PCMMSTDETAIL&id=495140050&Mode=0


まだ、正式版ではありませんが、速報、といことで。

今週もガイドラインの中で、私が気になる部分だけコピペしているだけですので、ご自分で読む！という方はスキップしてください。

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＊なお、「モニターへの道」をちょびっと更新しました。
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（２４頁目）


４．製造販売後調査等

様々な背景を持った患者も含めて、医薬品がどのような使われ方をしているか情報収集することで、適正使用のための情報を得ることが製造販売後の試験及び調査の目的の一つである。

製造販売後の広い範囲での臨床使用の結果により、医薬品の安全性と有効性を確認するとともに、その有用性を評価する。

特に、インスリン製剤の臨床的使用はその性質上長期間にわたるだけに、広範かつ長期使用の経験が重要であり、少なくとも3年間以上にわたる投与経験によって、次のような点に関して調査結果を得るように努力すべきである。

なお、製造販売後臨床試験を実施することが適切と考えられる場合は、その実施を検討すべきである。

（1）低血糖、注射部位反応、アレルギー反応などの安全性情報

（2）糖尿病合併症への影響

（3）心血管疾患への影響

（4）悪性腫瘍への影響

（5）有効性

（6）他のインスリン製剤から切り替え時の安全性・有効性

（7）アナログ製剤にあっては抗体に関する情報

（8）超速効型製剤又は速効型製剤にあってはポータブルインスリン用輸液ポンプでの使用に関する情報



Ｑ＆Ａも出ていますので、必ず、ご覧ください。
　　　　　↓
http://search.e-gov.go.jp/servlet/PcmFileDownload?seqNo=0000113117



ちなみに『科学的根拠に基づく糖尿病診療ガイドライン2013』が下記にあります。
　　　　　↓
http://www.jds.or.jp/modules/publication/index.php?content_id=4

血糖降下薬の臨床評価方法（長期継続投与試験）

今週は血糖降下薬の臨床評価方法に関するガイドライン（改訂案）を見ます。

http://search.e-gov.go.jp/servlet/Public?CLASSNAME=PCMMSTDETAIL&id=495140050&Mode=0


まだ、正式版ではありませんが、速報、といことで。

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3-3-3 長期継続投与試験

（1）目的

インスリン製剤の性質上、長期にわたる投与が一般的であるため、長期投与時の安全性及び有効性の確認が重要である。

長期投与試験は、第III相比較試験に並行又は継続して実施される。

（2）試験担当者

1型糖尿病患者対象比較試験に準じる。

（3）対象：1型糖尿病患者又は2型糖尿病患者

（4）評価項目

1） 有効性：52週後のHbA1c、空腹時血糖値、食後血糖値、インスリン投与

2） 安全性：低血糖及び重症低血糖（糖質やグルカゴン等の投与等の他者の介助が必要な低血糖）、その他の有害事象（注射部位反応、アレルギー反応、新生物、心血管リスク等）、身体所見、バイタルサイン、眼底検査、心電図、安全性に関する臨床検査項目、体重、抗体価（交叉抗体を含む）

（5）試験期間

投与期間は第III相比較試験と並行して行う場合は52週間以上、第III相比較試験から継続する場合は両試験合わせて52週以上とする。

（6）試験方法

1）試験症例数

52週以上投与された評価症例数として100例以上

2）観察間隔

第III相比較試験に準じて行う。

なお、インスリン投与量が安定した場合は適宜調整可能である。

また、以下の項目について、第III相比較試験に準じて行う。

用法・用量、対照薬、観察項目、評価法

2型糖尿病患者対象比較試験

今週は血糖降下薬の臨床評価方法に関するガイドライン（改訂案）を見ます。

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3-3-2 2型糖尿病患者対象比較試験

（1）目的

インスリン未治療かつインスリンを除く血糖降下薬で効果不十分な2型糖尿病患者及びインスリン治療を実施中の2型糖尿病患者を対象に、治験薬の有用性をより客観的に検証することを目的とする。

このため、適切な対照薬を選び並行群間比較試験を行う。


（2）試験担当者

1型糖尿病患者対象比較試験に準じる。

（3）対象

インスリン未治療かつインスリンを除く血糖降下薬で効果不十分な2型糖尿病患者、インスリン治療を実施中の2型糖尿病患者

（4）評価項目

1） 有効性：主要評価項目（24週後のHbA1cを基本とするが、薬剤の特徴に応じた評価項目設定が必要な場合もある）、副次評価項目（24週後の空腹時血糖値、食後血糖値、SMBGによる1日血糖プロファイル（少なくとも毎食前後と就寝前を含む7時点）、インスリン投与量等）

2） 安全性：低血糖及び重症低血糖（糖質やグルカゴン等の投与等の他者の介助が必要な低血糖）、その他の有害事象（注射部位反応、アレルギー反応、新生物、心血管リスク等）、身体所見、バイタルサイン、眼底検査、心電図、安全性に関する臨床検査項目、体重、抗体価（交叉抗体を含む）

（5）試験期間

投与期間は治験薬の有効性、安全性を評価するに足る十分な期間が必要であり、原則として24週以上とする。また、適切な観察期間も設定する。

（6）試験方法

1） 用法・用量

推奨される用法で、目標とされた血糖値に達成するように予めインスリン投与量の調整基準を設定し、その基準に基づき用量調節する（Treat-to-target試験）。

インスリン使用中の患者に対しては、開始用量は第III相試験以前に検討された切替え時の投与量設定等に基づくものとする。

2） 対照薬

試験計画（実施）時点において、本邦で臨床的評価が確立していると考えられ、かつ、薬物動態が類似していると考えられる治療薬の中から適切な薬剤を選択する。

3） 試験症例数

既存の治療薬に対する非劣性又は優越性試験のいずれの場合であっても、統計学的な観点から、仮説を検証するために適切と考えられる症例数を設定することが必要である。

また、治験薬の安全性についても評価しうる症例数が必要である。

4） 観察項目

主なものは第I相試験に準じる。

5） 観察間隔

1型糖尿病患者対象比較試験に準じる。

6） 評価法

HbA1cのベースラインからの変化量、低血糖及び重症低血糖の発現率、夜間に発現した低血糖及び重症低血糖の発現率

なお、開発薬剤の種類や特性に応じて、空腹時血糖値や食後血糖2時間値等も設定される。

血糖降下薬の臨床評価方法（第III相試験）

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（２０頁目）

3-3 第III相試験

第III相試験においては通常、薬物動態学的に類似していると思われる既承認製剤を対照薬とした比較試験により被験薬の有効性及び安全性を検討する。

インスリン製剤は一般に長期間投与されるため、新有効成分含有医薬品の場合は、ICH E1ガイドラインを参考に、少なくとも6ヶ月以上投与された症例が300例以上、1年以上投与された症例が100例以上の長期投与が求められる。

インスリン製剤を使用中の患者を対象とした試験においては、既存製剤からの切り替え初期における用量、有効性・安全性についても確認が必要である。



いずれのインスリン製剤においても、開発する薬剤の主な対象集団と想定される患者層に対して、推奨する用法での検討を行う。

その際は、開発する薬剤の特性に応じた投与間隔（Basalインスリン等）や食事とのタイミング（Bolusインスリン等）を考慮することが必要である。

なお、インスリンアナログの場合は抗体の測定法を開発し、抗体産生と有効性及び安全性の検討を行う。必要に応じ第III相試験以外においても検討する。



3-3-1 １型糖尿病患者対象比較試験

（1）目的

1型糖尿病患者を対象に治験薬の有用性をより客観的に検証することを目的とする。

このため、適切な対照薬を選び並行群間比較試験を行う。



（2）試験担当者

インスリン製剤の臨床薬理に精通し、かつ臨床応用と評価に十分な知識と経験を有する医師が適当である。



（3）対象

1型糖尿病患者

（4）評価項目

1） 有効性：主要評価項目（24週後のHbA1cを基本とするが、薬剤の特徴に応じた評価項目設定が追加で必要な場合もある）、副次評価項目（24週後の空腹時血糖値、食後血糖値、SMBGによる1日血糖プロファイル（少なくとも毎食前後と就寝前を含む7時点）、インスリン投与量等）

2） 安全性：低血糖及び重症低血糖（糖質やグルカゴン等の投与等の他者の介助が必要な低血糖）、その他の有害事象（注射部位反応、アレルギー反応、悪性腫瘍、心血管リスク等）、身体所見、バイタルサイン、眼底検査、心電図、安全性に関する臨床検査項目、体重、抗体価（交叉抗体を含む）

（5）試験期間

投与期間は治験薬の有効性、安全性を評価するに足る十分な期間が必要であり、原則として24週以上とする。また、適切な観察期間も設定する。

（6）試験方法

1） 用法・用量

推奨される用法で、開始用量は第III相試験以前に検討された切替え時の投与量設定等に基づき、その後のインスリン投与量については、目標とされた血糖値に達成するように予めインスリン投与量の調整基準を設定し、その基準に基づき用量調節する（Treat-to-target試験）。

2） 対照薬

試験計画（実施）時点において、本邦で臨床的評価が確立していると考えられ、かつ、薬物動態が類似していると考えられる既承認製剤の中から適切な薬剤を選択する。

3） 試験症例数

既存の治療薬に対する非劣性又は優越性試験のいずれの場合であっても、統計学的な観点から、仮説を検証するために適切と考えられる症例数を設定することが必要である。

また、治験薬の安全性についても評価しうる症例数が必要である。

4） 観察項目

主なものは第I相試験に準じる。

5） 観察間隔

原則2週間間隔で被験者の状態を把握することが望ましい。

なお、インスリン投与量が安定した場合は適宜調整してもよい。

6） 評価法

HbA1cのベースラインからの変化量、低血糖及び重症低血糖の発現率、夜間に発現した低血糖及び重症低血糖の発現率。

なお、開発薬剤の種類や特性に応じて、空腹時血糖値や食後血糖2時間値等も設定される。

血糖降下薬の臨床評価方法に関するガイドライン（改訂案）

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さて、今までのガイドラインは「経口」という言葉が入っていましたが、今度の改訂により「経口」の文字が無くなり、たとえば注射剤のインスリン剤も含むことになりました。
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本ガイドラインは、その後の開発状況、審査経験を踏まえて、「経口血糖降下薬の臨床評価方法に関するガイドライン」の必要な改正を行うと共に、インスリン製剤等の経口血糖降下薬以外の製剤についての臨床評価方法を含めたものである。

�W．インスリン製剤の評価方法

インスリン製剤は、単剤では超速効型、速効型、中間型、混合型、持効型に主に分類され、超速効型と持効型等の異なる種類の配合剤等がある。

新有効成分含有医薬品の場合は、少なくとも下記の試験を実施する。

混合型製剤や配合剤等の場合は、開発するインスリン製剤の特徴に応じて、下記の試験のうち該当する試験を実施することに加え、混合（配合）する比率や量の妥当性を裏付けるデータが得られるよう適切な試験を実施する。


１８頁以降が「インスリン製剤」の項目です。

ここは、基本、「経口」と同じです。


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１． 症状とその関連項目の評価及び評価に関するその他の注意

�V．1.を参照。

２． 非臨床試験

�V．2．を参照。

なお、新有効成分含有医薬品の場合は、in vitro及びin vivoの両面から作用機序や薬効を説明すること。

その際、インスリン受容体への結合親和性や受容体の自己リン酸化、シグナリング分子のリン酸化への影響、腫瘍増殖誘発能、インスリン受容体発現細胞における生体反応等を説明すること。

また、インスリンアナログの場合は、IGF-1受容体を介する作用等の他のインスリン作用に対しても検討すること。


３．臨床試験

�V．3．を参照。

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下記のフェーズ１の被験者の記載が多少、変わっています。

以前はこちら
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「比較的限定された被験者（健康志願者、場合によっては2型糖尿病患者）が対象」


改訂後はこちら
　　↓
「比較的限定された被験者（健康志願者、1型糖尿病患者、2型糖尿病患者）が対象」



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3-1 第I相試験

（1）目的

第I相試験は、非臨床試験から得られた情報をもとに、治験薬をはじめてヒトに適用する臨床試験の最初の段階である。

比較的限定された被験者（健康志願者、1型糖尿病患者、2型糖尿病患者）が対象となり、治験薬のヒトにおける安全性の確認に重点がおかれる。

またこの段階で、治験薬の薬物動態学的性質の検討及び薬力学的検討もなされる。

薬物動態については、投与方法又は投与部位の違いによる影響、年齢による影響（成人と小児）、特別な患者集団（肝機能障害患者、腎機能障害患者）による影響等が検討される。

薬力学については、通常、グルコースクランプ法（＊）によるグルコース注入率等に基づいた検討が行われ、被験者内変動等についての検討も行われる。


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＊グルコースクランプ検査とは

糖尿病や肥満の患者さんの体の中で、インスリンの効きの良さ（インスリン感受性）がどの程度低下しているかを調べる検査です。

検査の原理

グルコースクランプ検査では、インスリンを持続的に体に注射して体の中のインスリン濃度を一定にします（これをクランプと呼びます）。

そのうえでブドウ糖（グルコース）も注射して血糖値を一定（90-100mg/dl程度）に保つようにします。

この時に必要なブドウ糖の量（注射しているブドウ糖の量）が多いとインスリンの効きは良い（インスリン感受性が高い）ことになり、必要なブドウ糖の量が少ないとインスリンの効きが悪い（インスリン感受性が低い）ことになります。

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（１９頁目）

持効型インスリンについては、定常状態での薬物動態/薬力学の検討が推奨される。

混合型インスリン又は配合剤の場合は、速効型成分と持続型成分の比に応じた薬物動態/薬力学の比較検討が必要となる。

特に、配合剤の場合は単剤との薬物動態/薬力学の関係についても確認する。

（3）対象

健康成人、1型糖尿病患者又は2型糖尿病患者を対象とする。

女性、あるいは高齢者の被験者を含む場合は試験方法に対して特別な配慮が必要である。試験期間中、被験者を入院もしくは、それに準じた状態に置くものとする。

（4）試験方法

健康成人を対象とした試験では原則として二重盲検法により試験を行う。

1型又は2型糖尿病患者を対象とした試験では、類似の薬物動態プロファイルを有する既承認のインスリン製剤を対照薬とし、原則として二重盲検法により行う。

試験期間を通じ被験者は過度な運動やアルコール摂取を避け、評価指標に応じて、理想体重当たりのエネルギーを一定にした同一の基準食を摂る等、評価指標に対する影響を最小限にするよう注意する。