2012年12月14日

総合機構からの指摘事例とその対策

今週は「GCP調査の傾向と対策(2012年版)」です。

東京と大阪で総合機構が実施した「GCP研修会」で使用したパワーポイント(公開済みの)の資料を基に話を進めています。
  ↓
●平成24年度GCP研修会資料
  ↓
http://www.pmda.go.jp/operations/shonin/outline/shinrai/kenshushiryo.html#gcp


今日のテーマは最終日ですので、まとめて、治験における「総合機構からの指摘事例とその対策」と「総合機構の担当官とモニターの共通項」です。

今日まで分散して記載していた総合機構からの指摘事例を下記に項目別にまとめて記載します。

大袈裟に言うと「GCP違反の事例と対策」です。(必ずしも、下記の全てがGCP違反になるわけではありませんが。)



■■■ EDCなどのシステムに対する総合機構からの指摘 ■■■

●医療機関で入力されたデータが正確に保持されていなかった。当該システムを利用しているユーザで同様な事象が発生していた。

●単一のID・パスワードしか発行できないシステムが使用されていた。

●1医療機関に1つのID・パスワードのみが交付されていた。

●運用手順とその実施状況を確認したが、作成者が特定できない状況になっていた。

●治験薬交付管理システムに対し、個別試験の情報が正確に設定されていなかった。

●治験薬交付管理システムが誤作動してしまい、過量の治験薬が被験者に投与されてしまった。

●「ページ表示未完了時に‥」→「ページが切り替わる操作」→「一部入力済データが空白に!(不特定の場所から下、全項目)」



★★★ 上記の問題への対策 ★★★

●システムを使う時は、使い始める前にしっかりと「バリデーション」を実施する

●インストール時にはインストールバリデーションをを実施する

これはシステムを使う時の鉄則です。

●バックアップ体制を整えておく









■■■ 原資料、原データなどの治験関連資料の保存に対する総合機構からの指摘 ■■■

●業務委受託契約書において、以下のように記載。「○○(外部委託機関)は試験に係る資料を試験終了後10年間保存する。」

→試験終了から承認申請までの期間が保存期間を超える場合、試験に係る資料が廃棄される可能性がある。また、承認後も含めた資料の保存期間を満足しない可能性がある。

●業務委託先で既に廃棄されてしまった記録があり、それらは原資料の一部であるとも考えられるものの、検査結果に係る記録は別に保存されていることから、試験の信頼性に影響があるとまではいえない場合

<廃棄されていた記録の例>

●測定記録ノート
●機器の点検記録
●精度管理記録
●測定作業日誌


●『診療録』が保存されていなかった。

●『同意文書』が保存されていなかった。

●『患者日誌』が保存されておらず、有効性評価、安全性評価項目の根拠が確認できなかった。

●『○○スコアシート』が保存されておらず有効性の副次評価項目の根拠が確認できなかった。

●『治験薬の投与時刻、採血時刻』及び検体処理が治験実施計画書に従って実施されたことを示す記録が確認できず、得られた動態解析結果の信頼性が担保できなかった。


★治験終了後(特に直接閲覧終了後)にあまり注意が払われず、紛失してしまうケースが見られる(画像フィルム、検査結果など)。

★医師法等では、診療録は5年間、その他の記録は3年間の保存義務が規定されているが最終来院から5年間受診がなかった被験者の治験に係る記録、が含まれている診療録等を廃棄している医療機関が見られる。



★★★ 上記の問題への対策 ★★★

●外部委託機関に資料を保存する場合は「永久保存」にする

●契約書等に「どの程度の(どのレベルまでの)資料」を保存しておいて欲しいかを明記する

●SDVや監査(On-site Audit)が終わったら、「承認されるまで保存しておいてください」と念を押しておす。

●医療機関の統廃合の時には特に注意を促す

●医療機関が倒産したら大至急、治験関連データを全て、かき集めて、封印して、会社が契約している外部倉庫に永久保存する。

●紛失、破棄に注意して、リスクマネジメントを行う(事前に)







■■■ IRB(治験審査委員会)に対する総合機構からの指摘 ■■■

●治験期間が1年を超える場合の治験継続の適否の審査(年1回以上)について、IRBは審査していなかった、あるいは迅速審査により審査していた。

●治験実施計画書の変更や安全性情報に関する情報を受けて説明文書が改訂されたが、これについてIRBは迅速審査により審査していた。

●治験依頼者から通知された安全性情報について、IRBは治験を継続して行うことの適否について審査していなかった、あるいは迅速審査で審査していた。

●治験協力者がIRB委員として審議・採決に参加しており、当該委員を除くと出席員数がIRBの成立要件を満たしていなかった。

●IRBの会議の記録が審議結果のみの記載であり、議事要旨が記載されていなかった。

●治験の継続について審査していたが当該医療機関の長に対し当該審査に係る意見を文書により述べていなかった。



★★★ 上記の問題への対策 ★★★

●モニターがしっかりとIRBの運営状況を把握する

●モニターがIRBの事務局に「これは重要なことですので、「迅速審査」ではなく「通常の」審査でお願いします」としっかりとはっきりと、自信を持って確実に伝える







■■■ 治験薬の管理に対する総合機構からの指摘 ■■■

●誤った薬剤が被験者に交付/投与されていた。

●盲検期に非盲検期の薬剤を投与。

●指示された薬剤番号と異なる番号の治験薬を投与。

●治験薬は医療機関に交付されていたにもかかわらず、同一成分の市販薬を投与。

●他の治験用の治験薬を投与。

●温度規定を逸脱して管理された治験薬を依頼者への確認等を行わず投与。

●回収した使用済みの治験薬(バイアル)を再度投与。

●被験薬を交付すべきところ対照薬を交付。

●割り付けられた割付番号の治験薬が被験者に投与されたことを示す記録を作成していなかった。



★★★ 上記の問題への対策 ★★★

●誤投与されない工夫をする。(外箱、内袋の色を変える、大きな文字で「治験用」「二重盲検試験用」「長期投与試験用」「誤投与に注意!」と表示する。)







■■■ プロトコル(治験実施計画書)からの逸脱に対する総合機構からの指摘 ■■■

●スクリーニング検査の結果が選択基準を満たしていなかった。

●除外基準に規定された併用禁止薬の投与及びWash-out期間が遵守されていなかった。

●除外基準に規定された既往歴、合併症の有無が未確認であった。

●除外基準に規定された臨床検査の規定範囲を超えていた。

●治験薬投与前に変更が禁止されていた前治療薬の用量が変更されていた。


★通常診療ではあまり実施しない検査項目や、同意前の過去の履歴に関する規定を見落としてしまうケースが多い。


●中止基準の判定のために定期的に定められた心電図検査が一部の時期に実施されていなかった。

●臨床所見スコアが中止基準に達しているにもかかわらず、試験が継続されていた。

●○○の検査結果により治験薬の投与量の増減が規定されているにもかかわらず、遵守されていなかった。

●休薬期から再投与に移行するための条件を満たしていないにもかかわらず、再投与に移行されていた。

●主要評価項目である観察項目が一部の時期に実施されていなかった。

●主要評価を実施するためのCT撮影が規定された撮影条件(スライス厚等)で実施されていなかった。

●臨床検査検体の中央測定機関への提出が遅れ欠測となった。

●検査結果を確認する前に治験薬が投与されていた。

●被験者背景がIVRS/IWRSに誤て入力され当該情報に基づき割付が実施されていた。



★★★ 上記の問題への対策 ★★★

●「やばそうな医師」を治験に参加させない

●プロトコルを作る人はそもそも非現実的なプロトコルを作らないこと。

●プロトコルを作成する人は「誤解」を招きしそうな書き方をしないこと。

●モニターは、プロトコルを「丸暗記」すること。

●「同意説明文書」にも「除外基準」を分かりやすく書いて、患者自身にも確認してもらうこと。

●ここまで、準備をしたうえで、モニターは治験責任医師、治験分担医師、CRC、治験薬管理者に「分かりやすく」プロトコルを説明すること。(分かりやすいフローチャートやチェックリストも有用。)

●モニターは日頃から「他人に理解しやすい」話し方ができるように訓練する。

●プレゼンのコツは「話しやすい」順番にプレゼンにするのではなく、聞いている人が「理解しやすい」順番に話すこと。

●プロトコルの記載の順番にプレゼンする必要はない。(場合によっては、そうすると理解しにくい場合すらある。)

●下記の3項目を暗記する。

■■■■■■■■■■■■■■

逸脱が発生した時の対応

●被験者の安全性を確保すること。(治験の中止、追跡調査等、必要な措置を確認する。)

●他の症例において、同様の逸脱はないかを確認する。

●逸脱の原因を確認し、当該治験及び今後の治験実施における再発防止に取り組む。

■■■■■■■■■■■■■■









■■■ 症例報告書に対する総合機構からの指摘 ■■■

●症例報告書に記載された検査値が、原資料(検査報告書)と異なっていた。

●有害事象○○が発現し、△△が投与されていたが、症例報告書に有害事象及び併用薬として記載されていなかった。

●有害事象治療のための予定外来院による診察を受けていたが、症例報告書に当該有害事象が記載されていなかった。

●治験薬の投与状況について、原資料と症例報告書の不整合が認められた。



★★★ 上記の問題への対策 ★★★

●モニターの教育担当者やモニタリングのチームリーダーは「もし、薬が新たに追加されていたら、有害事象が発生している可能性があるので、それをチェックして」とモニターに教えましょう。

●「予定外の来院や、他の病院に通院したという記載を見たら、有害事象がが発生している可能性があるので、それをチェックして」とモニターに教えましょう。

●「治験薬の実際の残数」と「治験薬管理票」「症例報告書に記載されている服薬状況」との整合性のチェックは見逃しがちなので、それも「事前」にモニターに注意します。








■■■ モニタリングに対する総合機構からの指摘 ■■■

★原資料と症例報告書との不整合、治験実施計画書からの逸脱、IRB審査不備、同意取得に関する不備等について、

●把握していない

●把握していたが、了承をしている

●モニタリング報告書等に適切な記録を残していない

●未知重篤な副作用情報の実施医療機関への伝達遅延



★★★ 上記の問題への対策 ★★★

●モニターはプロトコル(治験実施計画書)を丸暗記する。

●「併用禁止薬」の「一覧表」(それも「市販名の50音順」で)を自分のパソコンのディスクトップに保存しておく。

●あるいは、携帯電話やスマホの分かり易い所に保存しておく。

●手帳にコピーを挟んでおく。

●特に「PL顆粒」のように「配合剤」の場合は、その中の各成分まで「併用禁止薬」に該当しないかをきちんと調べる。

●未知重篤な副作用は1ヶ月以内に、実施医療機関、治験責任医師に報告する

●とりあえず、「未知重篤な副作用」情報をメールで直ちに伝達してください。(モニターが持参するのでは遅すぎることがあります。忘れることすらあります。CCにモニタリングリーダーを入れてメールを送るように指示します。)

●リーダーは全ての医療機関、治験責任医師に1ヶ月以内に伝達したかを各モニターから「直接」確認し、それがモニタリング報告書に記載されているかを確認する。

●エクセルのシートに伝達の有無を記録して、間違いなく「全ての」関係者に伝達されたかをチェックする。









■■■ 「同意」に対する総合機構からの指摘 ■■■

●治験実施計画書に規定された投与前検査を同意取得に先立って実施した。

●前治療薬のWash-outを同意取得に先立って実施した。

●同意文書の被験者日付欄を被験者本人が未記載であった。

●治験協力者が補足的な説明を行っていたにもかかわらず、同意文書に署名していなかった。

●説明文書を改訂したが、治験参加中の被験者に対して、文書による再同意を得ていなかった。また、新たな被験者の登録に際し、改訂前の説明文書が使用されていた。

●説明文書にない再採血を行う事に関し、被験者へ情報提供し、同意を得た旨を文書に記録していなかった。


★★★ 上記の問題への対策 ★★★

●治験特有の「投与前検査」と「ウォッシュアウト」のタイミングに注意

●「同意前」に治験特有の「投与前検査」と「ウォッシュアウト」は禁止であることを強調する。





今週の最後に、次のスライドをご覧ください。「信頼性調査の最近の動向について」です。
  ↓
http://www.pmda.go.jp/operations/shonin/outline/shinrai/file/h24gcp/doukou.pdf


上記資料の7ページ目です。
  ↓
■■■■■■■■■

●GCPはお作法ではなく、被験者保護と治験の科学的な質・信頼性確保のためのルール

●なぜ必要か?何のためにやるのか?を考えながら、その場面にあった手段をとりましょう

■■■■■■■■■


上記のことは重要です。

しかし、こういう重要なことが「総合機構から言われてしまう」という事態が何故、起こっているのか、そこを考えましょう。




さらに、下記の事項です。(8ページ目)
  ↓
■■■■■■■■■

●必要のない作業をしていませんか?

●PMDAの調査に備えて(治験依頼者のモニタリングに備えて)、きれいな資料に書き換えておこう
→ 原資料は治験の事実経過の再現と評価に必要な記録、資料の作成・訂正は定められた手順に従って行いましょう

●PMDAの調査に備えて、カルテを写しておこう
→ カルテの写しが必要になるような調査は行いません

●PMDAの調査に備えて、きれいにファイリングし直そう
→ PMDAの調査では、保存すべき資料が保存されていることを確認できれば問題ありません

■■■■■■■■■


「普段から」が大事です。

「消防署の査察があるから、非常口の前の荷物を移動しておこう」ではいけません。




次に9ページ目です。
  ↓
■■■■■■■■■

●PMDAの調査員の目線

●被験者の人権、安全を守ることが最優先

・故意のデータ改ざん、重大なエラーの両方がないことを確認

・故意のデータ改ざん等には厳しい対応【警察の目】

・エラーが生じている場合、エラーの重大性(結果の評価に与える影響)、エラーの原因(偶発的なものか、システム的な原因によるものか)等を事実経過に照らして評価【科学者の目】

■■■■■■■■■


上記の「目線」はモニターも同様です。

監査も同様です。

QCも同様です。

なお、今回の記事はまとめて下記にまとめてあります。
  ↓
●モニターへの道
http://monitorhenomichi.web.fc2.com/index.html

上記のサイトもちょこちょこ、更新しておりまして、「モニターの必要な知識」として、これまで、このブログで解説してきた疾患についても徐々にまとめてアップしています。

ご参照ください。


以上、長くなりましたが、来年からも、頑張っていきましょうね。



●ハードボイルド・ワンダーランド日記
http://hard-wonder.seesaa.net/

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2012年12月13日

「モニターにとっての留意点」

今週は「GCP調査の傾向と対策(2012年版)」です。

東京と大阪で総合機構が実施した「GCP研修会」で使用したパワーポイント(公開済みの)の資料を基に話を進めています。
  ↓
●平成24年度GCP研修会資料
  ↓
http://www.pmda.go.jp/operations/shonin/outline/shinrai/kenshushiryo.html#gcp


今日のテーマは昨日から引き続き「医療機関における留意点」です。

「医療機関の」と書かれていますが、モニターにとっても、というか、むしろ、だからこそ、「モニターにとっての留意点」です。

こちらの資料です。
  ↓
http://www.pmda.go.jp/operations/shonin/outline/shinrai/file/h24gcp/chiken_ryuiten.pdf


まずは、「治験実施計画書からの逸脱に関する指摘事例」です。(上記の27ページ)
  ↓
■■■■■■■■■■■■■■

治験実施計画書からの逸脱に関する事例

●中止基準の判定のために定期的に定められた心電図検査が一部の時期に実施されていなかった。

●臨床所見スコアが中止基準に達しているにもかかわらず、試験が継続されていた。

●○○の検査結果により治験薬の投与量の増減が規定されているにもかかわらず、遵守されていなかった。

●休薬期から再投与に移行するための条件を満たしていないにもかかわらず、再投与に移行されていた。

●主要評価項目である観察項目が一部の時期に実施されていなかった。

●主要評価を実施するためのCT撮影が規定された撮影条件(スライス厚等)で実施されていなかった。

●臨床検査検体の中央測定機関への提出が遅れ欠測となった。

●検査結果を確認する前に治験薬が投与されていた。

●被験者背景がIVRS/IWRSに誤て入力され当該情報に基づき割付が実施されていた。

■■■■■■■■■■■■■■




さらに、次のページに「重要なこと」が書かれています。
  ↓
■■■■■■■■■■■■■■

逸脱が発生した時の対応

●被験者の安全性を確保すること。(治験の中止、追跡調査等、必要な措置を確認する。)

●他の症例において、同様の逸脱はないかを確認する。

●逸脱の原因を確認し、当該治験及び今後の治験実施における再発防止に取り組む。

■■■■■■■■■■■■■■



上記の黒丸の3ポイントは暗記してください。今すぐに、ただちに、暗記してください。

暗記しました?

はい、では、次に進みましょう。(ちなみに、僕は、いつも、こんな感じで研修を進めています。)

モニターは自分が担当している施設でプロトコル逸脱が起こったら、すぐにチーム内で紹介し、他の施設でも発生していないか、あるいは発生する可能性があるのでこうしてください、と発表する。



話題は「症例報告書に関する指摘事例」になります。(上記資料の29ページ目)
  ↓
■■■■■■■■■■■■■■

●症例報告書に記載された検査値が、原資料(検査報告書)と異なっていた。

●有害事象○○が発現し、△△が投与されていたが、症例報告書に有害事象及び併用薬として記載されていなかった。

●有害事象治療のための予定外来院による診察を受けていたが、症例報告書に当該有害事象が記載されていなかった。

●治験薬の投与状況について、原資料と症例報告書の不整合が認められた。

■■■■■■■■■■■■■■


ここには2つの問題が潜んでいます。

「記載されなかった(間違って記載された)」という問題と「それをモニターが見逃していた」という問題です。

モニターの教育担当者やモニタリングのチームリーダーは「もし、薬が新たに追加されていたら、有害事象が発生している可能性があるので、それをチェックして」とモニターに教えましょう。

さらに「予定外の来院や、他の病院に通院したという記載を見たら、有害事象がが発生している可能性があるので、それをチェックして」とモニターに教えましょう。


「治験薬の実際の残数」と「治験薬管理票」「症例報告書に記載されている服薬状況」との整合性のチェックは見逃しがちなので、それも「事前」にモニターに注意します。


この話題に関連して、別の資料になりますが、次のことも総合機構から指摘されています。

この資料の31ページ目です。モニタリングの不備に対する指摘です。
  ↓
http://www.pmda.go.jp/operations/shonin/outline/shinrai/file/h24gcp/iyakuhin_gcp.pdf
  ↓
■■■■■■■■■■■■■■

治験依頼者への改善すべき事項の事例

モニタリング不備

★原資料と症例報告書との不整合、治験実施計画書からの逸脱、IRB審査不備、同意取得に関する不備等について、

●把握していない

●把握していたが、了承をしている

●モニタリング報告書等に適切な記録を残していない

■■■■■■■■■■■■■■



上記のうち「把握していたが、了承をしている」は、モニターのプロトコルの理解不足(だから、丸暗記する!)です。

ときどき、治験実施医療機関から、直接、モニターに電話がかかってくることがあります。

「●●を投与したいんだけれど、投与してもいい?」というような質問です。

「今、患者さんが待っているから」ということで早急に答えないといけません。

こういう事態に備えるために、モニターはプロトコルを丸暗記をすべきなのです。

あるいは、「併用禁止薬」の「一覧表」(それも「市販名の50音順」で)を自分のパソコンのディスクトップに保存しておいて、すぐに対応できるようにします。

あるいは、携帯電話やスマホの分かり易い所に保存しておきます。

さらに、手帳にコピーを挟んでおきましょう。

特に「PL顆粒」のように「配合剤」の場合は、その中の各成分まできちんと調べてから、答えてください。



ついでに、と言っては、ことが重大すぎるのですが、同じページに「重篤」なことが記載されています。
  ↓
■■■■■■■■■■■■■■

●未知重篤な副作用情報の実施医療機関への伝達遅延

■■■■■■■■■■■■■■


未知重篤な副作用は1ヶ月以内に、実施医療機関、治験責任医師に報告してください。

とりあえず、メールで直ちに伝達してください。(モニターが持参するのでは遅すぎることがあります。忘れることすらあります。CCにモニタリングリーダーを入れてメールを送るように指示します。)


リーダーは全ての医療機関、治験責任医師に1ヶ月以内に伝達したかを各モニターから「直接」確認し、それがモニタリング報告書に記載されているかを確認しましょう。

エクセルのシートに記録して、間違いなく「全ての」関係者に伝達されたかをチェックしましょう。

これを守らないモニターはそれなりの「処分」も必要です。

患者の命がかかっているのですから。




前の資料に戻りましょう。

次の資料の31ページ目です。「被験者の同意に関する指摘事例」です。
  ↓
http://www.pmda.go.jp/operations/shonin/outline/shinrai/file/h24gcp/chiken_ryuiten.pdf
  ↓
■■■■■■■■■■■■■■

●治験実施計画書に規定された投与前検査を同意取得に先立って実施した。

●前治療薬のWash-outを同意取得に先立って実施した。

●同意文書の被験者日付欄を被験者本人が未記載であった。

●治験協力者が補足的な説明を行っていたにもかかわらず、同意文書に署名していなかった。

●説明文書を改訂したが、治験参加中の被験者に対して、文書による再同意を得ていなかった。また、新たな被験者の登録に際し、改訂前の説明文書が使用されていた。

●説明文書にない再採血を行う事に関し、被験者へ情報提供し、同意を得た旨を文書に記録していなかった。

■■■■■■■■■■■■■■



「同意」は治験の「倫理的根幹」を成す事項です。

特に治験特有の「投与前検査」と「ウォッシュアウト」のタイミングに注意してください。

いずれも、これらは「同意後」に実施すべきことです。

同意後に検査とウォッシュアウトをします。

逆に言うと、「同意前」に治験特有の「投与前検査」と「ウォッシュアウト」は禁止です。



本日の最後に。

こんなことが「サラッと」書かれています。(上記資料の37ページ目)
  ↓
■■■■■■■■■■■■■■

●適切な品質保証が可能であれば、必ずしも100%SDVを求めるものではありません。

■■■■■■■■■■■■■■


このスライドは「医師主導型の治験」のパートのところですが、僕は「企業主導型の治験」でも同じだと思います。

「適切な品質保証」が大前提ですが。


僕が昔、勤めていた外資系の製薬会社のSOPでは「サンプリングSDV」のやり方も規定されていて、詳細は忘れたし、ここに記載すると「企業秘密」の触れるので書きませんが、考え方の基本は次のとおりです。

その施設の最初の1例目(あるいは3例目までは、とか)は完全にSDVをする。

問題が無ければ、あとはある割合でサンプリングSDVをする。

ただし、そのサンプリングSDV中に、ある一定以上の「問題」があった場合は、全例のSDVに戻す。

サンプリングSDVをするにしても、「有害事象」だけは全例チェックする、とか。


サンプリングSDVの方法として、Aという施設は過去の例から言ってサンプリングSDVでいけるけれど、Bという施設は初めてなので全例のSDVを実施しよう、という考え方だってある。


こういうことは各治験依頼者が、自分たちの考え方で決めればいいことで、「これが絶対」という方法はありません。

工夫しながらやりましょう。

要は「そのやり方で治験依頼者自身が安心できるか?」ということです。

安心できないと思うなら、100%SDVすればいいことです。

企業主導型の治験でサンプリングSDVができる大前提の「適切な品質保証」とは、CRFをきちんと作成する体制が医療機関側にあるか、ということですね。




●ハードボイルド・ワンダーランド日記
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2012年12月12日

「医療機関における留意点」

今日のテーマに入る前に、ご連絡です。

「モニタリング2.0検討会」というサイトがあります。(とてもいい活動をしています。)
   ↓
http://www.moni2.org/moni2/Top.htm

上記のページに下記の「相互評価表」があります。これが実に使える!
   ↓
http://www.moni2.org/moni2/PDF/20121129_WG01_sougohyouka.pdf

この表をモニターはセルフチェックに使ってみましょう。

モニターの教育担当者は研修のヒントになりますよ。

なお、本来の使い方は下記のページに説明されていますので、ご参照ください。
   ↓
「CRC、CRAの相互評価体制の構築に関する相互評価表(WG01)2012年12月3日」
   ↓
http://www.moni2.org/moni2/outcome.htm


以上、ご連絡でした。

では、本題に入ります。

*******************


今週は「GCP調査の傾向と対策(2012年版)」です。

東京と大阪で総合機構が実施した「GCP研修会」で使用したパワーポイント(公開済みの)の資料を基に話を進めています。
  ↓
●平成24年度GCP研修会資料
  ↓
http://www.pmda.go.jp/operations/shonin/outline/shinrai/kenshushiryo.html#gcp


今日のテーマは「医療機関における留意点」です。

こちらの資料です。
  ↓
http://www.pmda.go.jp/operations/shonin/outline/shinrai/file/h24gcp/chiken_ryuiten.pdf



上記の資料に「いいこと」が書かれています。(4ページ目)
  ↓
■■■■■■■■■■■■■■ 

GCP実地調査では・・・・

形式的な照合や間違い探しではありません。

●主な視点

・被験者の人権等への配慮がされていたか

・有効性や安全性の評価に影響を及ぼす事例の有無
(例)・治験の実施に十分な設備、人員を有しているか

・緊急時に被験者に必要な措置を講ずることができるか

・治験審査委員会の運営状況

・同意の取得方法は適切か

・原資料等の記録の保存体制


治験実施計画書に従い実施されているか

・治験実施計画書からの逸脱を認識し、再発防止がされているか

・原資料に記載された有害事象等が症例報告書に記載されているか


■■■■■■■■■■■■■■ 




上記の中で「医療機関の体制」として、最も注意を要するのが「治験審査委員会の運営状況」です。

以前にも書きましたが、治験が「倫理的」であるためには「IRB」が正しく運営されている必要があります。

そして、基本的事項を守るということ。

総合機構からの指摘事例を見ても、IRBの基本的事項ばかりです。(上記資料の12ページ目)
  ↓
■■■■■■■■■■■■■■ 

治験審査委員会(IRB)に関する事例

●治験期間が1年を超える場合の治験継続の適否の審査(年1回以上)について、IRBは審査していなかった、あるいは迅速審査により審査していた。

●治験実施計画書の変更や安全性情報に関する情報を受けて説明文書が改訂されたが、これについてIRBは迅速審査により審査していた。

●治験依頼者から通知された安全性情報について、IRBは治験を継続して行うことの適否について審査していなかった、あるいは迅速審査で審査していた。

●治験協力者がIRB委員として審議・採決に参加しており、当該委員を除くと出席員数がIRBの成立要件を満たしていなかった。

●IRBの会議の記録が審議結果のみの記載であり、議事要旨が記載されていなかった。

●治験の継続について審査していたが当該医療機関の長に対し当該審査に係る意見を文書により述べていなかった。


■■■■■■■■■■■■■■ 



上記のことはGCPにはっきりと明示されている基本的事項ばかり。

どうして、こういう基本的事項のミスが起こるのか?

まず、IRB事務局の方が「新人でGCPをよく知らない」場合が考えられます。(特に「迅速審査」の意味を勘違いしている。)

さらにモニターが「IRBでの審議」を要請しない場合が考えられます。

上記のミスの予防策としては、とにかく、モニターがしっかりとIRBの運営状況を把握することです。

モニターがIRBの事務局に「これは重要なことですので、「迅速審査」ではなく「通常の」審査でお願いします」としっかりとはっきりと、自信を持って確実に伝えることです。

(いつまで、こういうことが続けばいいのか。。。)




次に「治験薬の管理」について。(上記資料の15ページ目)
  ↓
■■■■■■■■■■■■■■

●誤った薬剤が被験者に交付/投与されていた。

●盲検期に非盲検期の薬剤を投与。

●指示された薬剤番号と異なる番号の治験薬を投与。

●治験薬は医療機関に交付されていたにもかかわらず、同一成分の市販薬を投与。

●他の治験用の治験薬を投与。

●温度規定を逸脱して管理された治験薬を依頼者への確認等を行わず投与。

●回収した使用済みの治験薬(バイアル)を再度投与。

●被験薬を交付すべきところ対照薬を交付。

●割り付けられた割付番号の治験薬が被験者に投与されたことを示す記録を作成していなかった。

■■■■■■■■■■■■■■



僕も以前、モニターの現役だった時代に「ダブルブラインド」の試験とオープンの「長期投与試験」を同時に同じ病院でやっていて、「ダブル」の患者に「長期」の治験薬が渡されたことがありました。(その逆もありました。)

そういうことがあったので、すぐに治験薬の外箱、内袋を「ダブル」の治験薬は「ショッキングピンク」に、「長期」の治験薬は「まっさお」に変えました。

さらに、でかでかと、「これでもか!」というぐらい大きな文字で「治験用」「二重盲検試験用」「長期投与試験用」「誤投与に注意!」と表示しました。

医師の治験用の処方印にも同様な処置をとりました。



「人間はミスをするもの」という発想で、治験は準備し、進める必要があります。

リスクマネジメントは「発生」してから考えるのではなく「事前」に考えるものです。

また、万が一、ミスが発生したら、「再発防止策」を緊急、かつ、確実に実行することが重要。


まぁ、これは治験に限った話ではないのですが。



さらに、昨日の話題でも触れましたが治験の「記録の保存」について。(上記資料の22ページ目)
  ↓
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記録の保存に関する事例

●『診療録』が保存されていなかった。

●『同意文書』が保存されていなかった。

●『患者日誌』が保存されておらず、有効性評価、安全性評価項目の根拠が確認できなかった。

●『○○スコアシート』が保存されておらず有効性の副次評価項目の根拠が確認できなかった。

●『治験薬の投与時刻、採血時刻』及び検体処理が治験実施計画書に従って実施されたことを示す記録が確認できず、得られた動態解析結果の信頼性が担保できなかった。



★治験終了後(特に直接閲覧終了後)にあまり注意が払われず、紛失してしまうケースが見られる(画像フィルム、検査結果など)。

★医師法等では、診療録は5年間、その他の記録は3年間の保存義務が規定されているが最終来院から5年間受診がなかった被験者の治験に係る記録、が含まれている診療録等を廃棄している医療機関が見られる。


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昨日も言いましたが、治験にとって「原データ」が命です。

治験の「原データ」は「新薬の有効性と安全性」の唯一無二の「証拠・根拠」です。

それが無かったら、国民から信頼されません。

「データ」の無い薬を、あなたは飲みますか?



モニターもQCも監査も「誤字・脱字」とか「てにをは」とか「サインが簡単すぎてこれでは誰もがマネされます」とか「シャチハタはダメです」とか・・・そういう些末なことばかり指摘しないで(そんなことにかまけていると、重要かつ基本的な仕事をする時間がなくなる)、こういう大原則(データの信頼性確保)を確実にすることです。

チェックや指摘が「趣味」に走ってはいけません。

モニターの持ち時間はみんなと同じ1日24時間しかありません。

その持ち時間をどのように消費して欲しいかを考えましょう。

また、QCやQAの皆さんも同様に1日24時間しかありません。

その貴重な24時間をどれだけ『本質的で重要な』チェック・確認・保証・改善(提案)の作業に使いたいかを考えていきましょうね。


特にQCやQAは、本当にその指摘が「データの信頼性に影響するのか?」「患者の人権、安全、福祉、倫理に影響するのか?」「私の指摘はひょっとしたら、モニターの本質的な仕事の邪魔をしていないか?」という視点を持ちましょう。(もちろん、総合機構も)

「細々」とした指摘よりも「本質的」な指摘・改善提案をするのが優秀なQC、QAです。(もちろん、総合機構も)

「やっているよ!」でしたら、はい、大丈夫です。





次に重大な「被験者の選定に関する指摘事例」です。(上記資料の25ページ)
  ↓
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●スクリーニング検査の結果が選択基準を満たしていなかった。

●除外基準に規定された併用禁止薬の投与及びWash-out期間が遵守されていなかった。

●除外基準に規定された既往歴、合併症の有無が未確認であった。

●除外基準に規定された臨床検査の規定範囲を超えていた。

●治験薬投与前に変更が禁止されていた前治療薬の用量が変更されていた。


★通常診療ではあまり実施しない検査項目や、同意前の過去の履歴に関する規定を見落としてしまうケースが多い。

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上記のようなミスを防ぐ、最も確実な方法は「やばそうな医師」を治験に参加させないことです。

治験の打診に行って、プロトコルの概略を説明しても「いい加減」な顔をして、「いい加減」な返事しかしない医師だったら、たとえ著名、有名、大家の医師でも、治験を依頼しないことです。

(もし、営業部から、「絶対に、この医師は治験に参加させてくれ。そうしないと販売するときに病院に採用されない」なんて言われたら、やばい医師は「治験調整医師」とか「幹事」とかにして、実害を防ぐ。)



治験実施計画書(プロトコル)からの逸脱を防ぐポイント、注意点、コツは・・・

●プロトコルを作る人はそもそも非現実的なプロトコルを作らないこと。

●プロトコルを作成する人は「誤解」を招きしそうな書き方をしないこと。

●モニターは、プロトコルを「丸暗記」すること。

●「同意説明文書」にも「除外基準」を分かりやすく書いて、患者自身にも確認してもらうこと。

●ここまで、準備をしたうえで、モニターは治験責任医師、治験分担医師、CRC、治験薬管理者に「分かりやすく」プロトコルを説明すること。(分かりやすいフローチャートやチェックリストも有用。)



だから、モニターは日頃から「他人に理解しやすい」話し方ができるように訓練しておきましょう。

プレゼンのコツは「話しやすい」順番にプレゼンにするのではなく、聞いている人が「理解しやすい」順番に話すこと。

プロトコルの記載の順番にプレゼンする必要はない。

場合によっては、そうするとむしろ理解しにくい場合すらある。




●ハードボイルド・ワンダーランド日記
http://hard-wonder.seesaa.net/


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2012年12月11日

「資料の紛失の重大性を再認識する」

今週は「GCP調査の傾向と対策(2012年版)」です。

東京と大阪で総合機構が実施した「GCP研修会」で使用したパワーポイント(公開済みの)の資料を基に話を進めています。
  ↓
●平成24年度GCP研修会資料
  ↓
http://www.pmda.go.jp/operations/shonin/outline/shinrai/kenshushiryo.html#gcp


今日のテーマは「資料の紛失の重大性を再認識する」です。


新薬の(治験薬の)有効性と安全性のデータの信頼性の確認は、何も、総合機構の人が、自分でその治験薬を飲んでみて「うん、確かに効くな!」なんてやっているわけじゃぁない。

では、何をもって総合機構は治験薬の有効性と安全性を信じるのか?

それは「原資料」「原データ」を見るから。

その「原資料」「原データ」が無かったら、データの信頼性を確認しようがない。

だから、「資料の紛失」は致命的です。(電子データにしろ、紙データにしろ。)


今回、目を引いたのは、下記の資料の中の「新医薬品の適合性書面調査及びGCP実地調査について」の21、22ページの「外部委託機関における記録の保存」です。

●平成24年度GCP研修会資料中の下記資料
  ↓
http://www.pmda.go.jp/operations/shonin/outline/shinrai/file/h24gcp/iyakuhin_gcp.pdf



上記の資料に次のようにある。
  ↓
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業務委受託契約書において、以下のように記載。「○○(外部委託機関)は試験に係る資料を試験終了後10年間保存する。」

→試験終了から承認申請までの期間が保存期間を超える場合、試験に係る資料が廃棄される可能性がある。また、承認後も含めた資料の保存期間を満足しない可能性がある。

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今さら、言うまでもなく新薬の承認申請に使ったデータはその新薬が承認されるか、開発が中止されてから3年のいずれか遅い日までだ。

試験(治験)が終了して「10年」たっても、承認されるとは限らない。

さらに承認されたら「再審査」が終了するまでか、承認されてから5年のいずれか遅い日までだ。

だから、僕がかつて勤めていた製薬会社は「永久保存」を外部委託機関との原則契約だった。

治験とは違うけれど、生物製剤の製造記録とかPL法だったかなんだかでだと、製造記録の保存期間は30年じゃなかったっけ?(正しい期間は検索してみてください。)



ついでに「国際共同治験」の場合、日本で製造販売承認を得たとしても、ある国でまだ新薬の承認が得られていない場合、日本の医療機関の治験データは保存しておくことに注意が必要だ。

すなわち、日本で製造販売の承認を得られたからと言って、治験実施医療機関に「廃棄しても大丈夫です」なんて言ったら、まだAという国では「審査中」だった場合、そのAという国の当局が「実地調査」に日本に来たら、医療機関に「治験のデータ」が無いことになる。

だから、「国際共同治験」の場合、治験に参加した「全ての国」で製造販売承認を得られるまで、日本の医療機関の原資料も保存しておいてもらおう。




さらに上記の資料の22ページにはこうある。
  ↓
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業務委託先で既に廃棄されてしまった記録があり、それらは原資料の一部であるとも考えられるものの、検査結果に係る記録は別に保存されていることから、試験の信頼性に影響があるとまではいえない場合

<廃棄されていた記録の例>

●測定記録ノート
●機器の点検記録
●精度管理記録
●測定作業日誌

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上記の「記録の例」を見ると、どうやら「検査会社」で発生した事例のようだけれど、とにかく、治験に関連する業務委託先には十分に注意しましょう。

特に「契約書」を作る時の「資料の保存期間」ですね。

それと、「どの程度の(どのレベルまでの)資料」を保存しておいて欲しいかを明記しておきましょう。

「機器の点検記録」とか「精度管理記録」等は忘れがちです。


医療機関などでも、SDVや監査(On-site Audit)が終わると「安心」しちゃって、資料が捨てられたり、行方不明になったりしますから、念を押しておきましょう。

医療機関の統廃合のどさくさにまぎれて資料が無くなることもあります。

あるいは、病院が「倒産」することもあります。(こんな時は大至急、治験関連データを全て、かき集めて、封印して、会社が契約している外部倉庫に永久保存しておきましょう。)


とにかく、治験にとって、「データ」は命です。

治験の「データ」は「新薬の有効性と安全性」の唯一無二の「データの信頼性を確保できる証拠」です。

くれぐれも紛失、破棄に注意して、リスクマネジメントしておきましょう。


「GCP違反」として100%「申請データ」から「データの削除」を求められる事例が「原資料」「原データ」が確認できない事例です。



●ハードボイルド・ワンダーランド日記
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2012年12月08日

「GCP調査の傾向と対策(2012年版)」の「IT危機の傾向と対策」

今週は「GCP調査の傾向と対策(2012年版)」です。

下記のテーマの順に話を進めます。


●1.「IT危機の傾向と対策」

●2.「資料の紛失の重大性を再認識する」

●3.「医療機関における留意点」

●4.「モニターにとっての留意点」

●5.「総合機構からの指摘事例とその対策」と「総合機構の担当官とモニターの共通項」



今日の話題は「IT危機の傾向と対策」です。

東京と大阪で総合機構が実施した「GCP研修会」で使用したパワーポイント(公開済みの)の資料を基に話を進めます。

こういう資料はどんどん公表して欲しいですよね。

GLPの研修会の資料が公開されたので、GCP研修会も公開されるかな?と思っていたところでした。

いいことです!
  ↓
●平成24年度GCP研修会資料
  ↓
http://www.pmda.go.jp/operations/shonin/outline/shinrai/kenshushiryo.html#gcp


さて、その前にこんなニュースがありました。
  ↓
●抗がん剤副作用で男性死亡 検査異常値見落とし、徳島大病院
  ↓
http://sankei.jp.msn.com/affairs/news/121122/crm12112212040007-n1.htm


●抗がん剤副作用で死亡…患者遺族が阪大提訴
  ↓
http://www.yomiuri.co.jp/kyoiku/news/20121120-OYT8T00409.htm



徳島大病院の例を見ると「タイムリーな検査結果の評価」が大切だということが分かります。
  ↓
消化器・移植外科抗がん剤治療におけるインシデントについて(徳島大学病院の公式サイト)
  ↓
http://www.tokushima-hosp.jp/topic/info.html?news_id=380
  ↓
このページにこう書いてある。(抜粋)
  ↓
■■■■■■■■■■■■■■

治療の第2コース開始のため受診された際に、予定に基づき一般末梢血検査、生化学検査が行われました。

担当医は一般末梢血検査で血小板の減少は確認しましたが、生化学検査で肝腎機能の異常値が出ていたにもかかわらず、これを確認しないまま抗がん剤を投与し、その後もこの結果が確認されることはありませんでした。

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臨床検査の結果のリアルタイムの確認は抗がん剤だけではなく、「安全性」が確立されていない「治験薬」でももちろん同じ。

だから、プロトコルで「4週間おきに来院して臨床検査を実施」等と規定されているわけです。

その検査結果を治験が終わるまで放置しておいて、「CRFを早く書いてください」とモニターにせっつかれてから、ようやく「どれどれ、しゃないなー」なんて言って、ようやく「臨床検査値」を見るようではいけません。

「リアルタイム」に検査値を見て、安全性を確認しないとね。

だから、「今や、ALCOAの時代ですから、リアルタイム(ALCOAのContemporaneous:同時である)にデータを評価してCRFを作成してくださいね」という説明は間違っている。

ALCOAの原則が無くても「リアルタイム」に臨床検査値等を評価しないと患者の安全性を確保できないのだ。

「いやいや、だからこそ、ALCOAが大事なんだよ」という言い方もあるけれどさ、ALOCAなんてさ、大事なことを忘れないための「ごろ合わせ」みたいなものなんですよね、結局のところ。

「忘れ物をしないためのごろ合わせの『ハトが豆食ってパッ』」と同じ。



まぁ、総合機構の方が作ったプレゼン資料なのだから、「ALCOAだからリアルタイムにデータを入力してください」ということではないと思うけれど、下記のスライドの26ページに「適切なユーザーが適切なタイミングで正確に入力することが重要です( ALCOA原則)。」とあったので、ちょっと気になった次第です。
   ↓
http://www.pmda.go.jp/operations/shonin/outline/shinrai/file/h24gcp/denshidata.pdf



はい。前振りが長くなりました。

今回の「平成24年度GCP研修会資料」を見て、「ドヒャー!」とぶっ飛んだのが「EDC」関係です。

さっきの資料と同じ、下記のスライドの23ページです。
   ↓
http://www.pmda.go.jp/operations/shonin/outline/shinrai/file/h24gcp/denshidata.pdf


こんなことが書かれています。
   ↓
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(1) 医療機関で入力されたデータが正確に保持されていなかった。当該システムを利用しているユーザで同様な事象が発生していた。
→試験途中に改修された。

(重要)それまで入力されたデータ(一部)が欠落してしまう。


(2) 単一のID・パスワードしか発行できないシステムが使用されていた。

また、1医療機関に1つのID・パスワードのみが交付されていた。

運用手順とその実施状況を確認したが、作成者が特定できない状況になっていた。
→当該システムは、以降、使用されていない。


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「EDCのシステムが不完全で、データが無くなってしまった」というものですね。

「紙のカルテ」や「紙のCRF」ではありえなかった(そうでもないか。紙のカルテでも紛失とか破棄した、とかあるからね)。



ほかにもこんなのがあります。(上記の資料の25ページ)
   ↓
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治験薬交付管理システムに対し、個別試験の情報が正確に設定されていなかった。

このため、治験薬交付管理システムが誤作動してしまい、過量の治験薬が被験者に投与されてしまった。
→試験途中に改修された。

■■■■■■■■■■■■■■



「ゲー!」です。

システムを使う時は、使い始める前にしっかりと「バリデーション」しておきましょうね。

また、インストール時にはインストールバリデーションをやりましょう。

これはシステムを使う時の鉄則です。



さらに、さらに!!

こんなことも。(上記の資料の27ページ)
   ↓
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「ページ表示未完了時に‥」→「ページが切り替わる操作」→「一部入力済データが空白に!(不特定の場所から下、全項目)」


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こわいなぁ・・・・・。

ある1つのベンダーのシステムのが多くの治験依頼者に使用されていると、同じ事態が多数、発生してしまう。

それも、すぐには気がつかない。

「異常事態」が発生して、初めて気がつく。

こわい、こわい。


これから、ますます、IT関係が普及するけれど、こういう「危険」も一緒に「普及」するのだ。

また、「ハッキング」の恐れもある。


それと、IT関係に関連してだけど、「大規模な天災」が発生した時の対応を今後は「絶対に」必要ですよね。

今日(12月7日)もマグニチュード(M)が7.3の地震が三陸沖で発生し、僕が勤めている会社は高層ビルの12階にあるので、かなり長い時間、相当、揺れた。

今後も、まだ3.11の余震が続く可能性が高いと気象庁は注意喚起している。

また、3.11以降、「地震の活動期」に入ったと言われている日本、特に千葉沖や南海トラフの連動巨大地震が予想されている。



民間企業では、東京と大阪に拠点があると、東京と大阪にサーバーを置いて、その2つに同一データをリアルタイムにバックアップし、どちらかが「壊滅的状態」になったとしても、一方のデータは生き残れるようにしている。

病院でもこういう対応は必要ですね。

今はレンタルサーバーも安くなったし、なんなら、アメリカ本土とかハワイとかイギリス等の海外のサーバーを使って複数の国に「バックアップ」を取っておくということだって、今なら、できます。


もともと、「インターネット」って、アメリカの軍事基地が「敵」から攻撃された時を想定して、別の基地にデータを保存しておこうと、電話回線を使って、重要なデータを分散させるために開発されて、それを一般にも解放したのが「インターネット」の誕生だったのだ。


・・・・・と言うことで、「EDC」とか「電子カルテ」とか「eCRF」とか普及してきたので、それに対応したバックアップ等のリスク対応が必要というわけです。


ついでに心配なのが、医療機関が使っている「電子カルテ」がどんどんバージョンアップするとか、ベンダーを変更したとかなって、「昔のデータ」を見ることができなくなることです。

そうそう、そう言えば、まだ「ワープロ専用機」が現役だった時代に作ったその「ワープロ専用機」で作成した「承認申請データ」を見るために、パソコンの時代になっても、そのデータを見るためだけに「書院」とか「一太郎」などの「ワープロ専用機」をずっと保管していた。

また、パソコン初期の頃、「医師」は「マック」が好きで、よく、マックを使ってデータ等を作成しました。

その医師が作ったデータを見るためだけに「Windows」全盛になっても、1台だけ「マック」を残していた。

いやはや、便利な時代になったのか不便な時代になったのか・・・・・。

実は、僕も、つい先日、バックアップ用に使っていた「外付けのHD」に「コーヒー」をこぼしてしまい、貴重なデータが全て「パー」になってしまった。。。(T_T)




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