（４）治験のリスクマネジメントを考える

リスクマネジメント協会というのがある。
　　↓
http://www.arm.gr.jp/

このサイトに「リスクマネジメント」の意義等が書かれている。
　　↓
http://www.arm.gr.jp/rm_nyumon/index.html


＊＊＊　以下、引用　＊＊＊

リスクマネジメントの根本的な問題は、企業や事業に損失が発生した場合には、その企業が消滅する恐れがあること、事業が中断し、利潤を発生することすらなく損失を発生しつづける「無駄 な存在」になる可能性があることを、誰がどのように認識するのかという点にあると考えられます。

＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊


上記の「企業」や「事業」という言葉を「治験」におきかえる。

まずは「治験」で「リスク」が現実化した場合、治験そのものが破たんするということを「認識」することが重要だ。


では「リスク」とは何か？

これは一般的に次のように定義されている。



＊＊＊＊　Wikiより　＊＊＊＊

「ある行動に伴って（あるいは行動しないことによって）、危険に遭う可能性や損をする可能性を意味する概念」

＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊



ここで重要なのは、「リスク」は「可能性」だということ。

ある事故が発生したら、それはもう「可能性」ではなく、実際に起きたことなので「リスク」とは言わないそれはもう「事故」だ。

治験で言うなら「ＧＣＰ違反」だ。「プロトコル逸脱」だ。

これらの事故は起きてから対応しても遅い。

モニターや監査、ＱＣ、ＣＲＣは予め発生しうる・可能性のある「リスク」を予想・予測する必要がある。

そして、それを未然に防ぐ。

万が一、発生したとしても被害が最小限に抑えられるようにする。

たとえば、ひとりの被験者でＧＣＰ違反が発生したとしても、同様な違反を他の被験者では発生させない（被害を最小限に抑える）。

リスクの発生を防ぐ手段として「システム」で防ぐ方法がある。

簡単な例で言うと社内や院内でＳＯＰを作る。

「ここでこういうステップを踏んでおかないと、こういう事故が発生する可能性がある。確率が高まる。だから、絶対に、こういうステップを踏んでね」ということだ。


「医療におけるリスクマネジメント」という資料もある。
　　　↓
http://www.nsweb.biz/blog/


「治験におけるリスクマネジメント」で検索すると次のようなサイトがヒットする。
　　　↓
http://jp.fujitsu.com/solutions/life/gcp/


まだ、治験におけるリスクマネジメントはそれほど研究されていないようだ。

ＪＳＱＡ（日本ＱＡ研究会）の今期の活動の中に次のものがある。
　　　↓
http://www.jsqa.com/whats/Theme_GCP_20120830.pdf


＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊

各業務へのRisk-based Approach の導入

治験におけるrisk の洗い出し方、及び重要risk を回避しながら適正品質を達成する。

Risk-based Approach の各業務への導入方法の検討。

＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊


確かに、事前に可能性のある治験のリスクを洗い出すことからリスクマネジメント、リスクコントロールは始まる。

人はミスをするものだ、という前提に立ってモニタリングをする。

モニタリング部門は過去にどのようなＧＣＰ違反、プロトコル逸脱があったかを他のチームなどから情報収集する。

また、自分たちが担当するプロトコルやＣＲＦを分析して、どこで逸脱が起こりやすいか「事前に」検討しておく。

そして、その逸脱を防ぐにはどのようなモニタリングを行えばいいかを決める。

ＣＲＣも同様だ。


場当たり式に、問題が発生したら、それに対応していると、全てが後手後手に回り、それがさらなる問題を発生させてしまう「負のスパイラル」に陥ってしまう。

大事なことは「事前に予測し、それを未然に防ぐシステムを構築すること」だ。

プロトコルで特殊な検査があったり、忘れられそうな検査があった場合、必ず３日前には自動的にメールが治験責任医師や治験分担医師、ＣＲＣに配信されるシステムを作っておく。


iPadを立ち上げると、今日、実施すべきプロトコルの項目が自動的に表示される。

治験薬の誤投与が起こらないように、事前に治験薬の箱と被験者識別コードにバーコードを貼り付けておく。


そもそもプロトコル逸脱が発生しやすい非現実的なプロトコルを作らない、ということも大事だ。

ＣＲＦのデザインも、プロトコル逸脱を防ぐように作成する。


大事なことは「リスク」は「可能性」だということ。

その可能性が現実化する確率をいかにして少しでも低くするかが、治験におけるリスクマネジメントだ。



●「女房が宇宙を飛んだ」という本がある。

これは日本人女性として初めて宇宙に行った向井千秋さんの旦那が書いた本だけど、この中に「ＮＡＳＡ」の徹底したリスクマネジメントのことが書かれている。

ＮＡＳＡの職員が宇宙飛行士たちに何が不安かを尋ねる。

たとえば飛行士が「シャトルが飛び立った瞬間に爆発したら、僕らは逃げることができるのか」と心配すると（リスクを感じると）、そういうリスクに対する対応方法を逐一、考えて飛行士に提示していく、というものだ。

こういうやりとりをシャトルが飛び立つ瞬間まで繰り返し、繰り返し、行う。

何故なら、飛行士の命がかかっているからだ。


治験だって患者の命がかかっている。

ＮＡＳＡと同じリスクマネジメントをしない理由があるだろうか？




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データの信頼性をどのように確保するか？・・・医療機関から治験依頼者への要望

下記の資料から多数引用しました。
　　↓
製薬協が作成した「治験の効率的実施を目指した医療機関での品質管理」
　　↓
http://www.jpma.or.jp/about/board/evaluation/allotment/chiken_hinshitsu.html


スナフキン「CRF として取得するデータを必要最低限とするのが何よりも重要だ。」

こさめ「うん。「とりあえず取っておこう」、なんていうデータも現実的にはあるわね。」

スナフキン「治験の効率化を考えるとなると、無駄を省くことも重要なファクターだ。」




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●集計や考察に使うかもしれない → 実際に使うことができた頻度は？

●取り敢えず集める→ 先送りした問題は解決したか？

●取得データの妥当性を確認する → CRF で取得しないといけないデータか？

●適合性書面調査対応のため → CRF で取得しないと回答できないか？


◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆




こさめ「そう言えばさ、抜き取りSDV（サンプリングSDV）を実施できない（実施しない）大きな理由に「実地調査で規制当局から指摘される不安」とか「サンプリングSDVに対する当局の方向性が明瞭ではない」というのがあるけれど、これって本末転倒じゃない？」

スナフキン「うん。SDVは当局を納得させるためにやるんじゃないよね。新薬としての有効性と安全性データの信頼性を確保し、安心して医師や患者に薬を使ってもらうためにSDVをやっている。」

こさめ「わざわざ、当局に「私たちは抜き取りSDVをやっています、なんて言う必要はない。当局が方針を出さないと何もできない、という製薬業界の体質はいっこうに変わっていないわね。」

スナフキン「うん。当局から聞かれたら自信をもって、私たちはこういう方針で、こういうポリシーでSDVをやっており、これでデータの信頼性は確保している、と胸を張ればいい。」



こさめ「話を戻すと収集するデータを治験依頼者側で標準化して欲しいという声も医療機関側からある。」

スナフキン「米国では、CRF で収集する治験データを標準化する動き（CDISC 標準：clinical data interchange standards consortium）があり、日本製薬工業協会においても、統計・DM 部会を中心に数年前よりCDISC 標準導入を見据えた検討を開始している。」
　　　　　↓
http://www.umin.ac.jp/umin2009/01CDISC20091211.pdf


こさめ「新しい波を起こす時期にきているんじゃないの？」

スナフキン「治験データの品質確保は医療機関側の問題だと、ヒト事に考えない、人のせいにしないことだ。」

こさめ「医療機関側で治験データがどのように収集され、どのようにCRFが作成されるのか、というプロセスをモニターは把握し、必要に応じて、プロセス改善も提案していこう。」

スナフキン「治験依頼者側で品質管理に関してモニターに十分な教育方法ができたら、それを参考にして、医療機関側の教育も支援していける。」



こさめ「医療機関での品質管理のあり方、それは概して治験依頼者側の論点で考えられることが多いけれど、治験の現場である医療機関側に立った品質管理のあり方を医療機関サイドから提言してもらうのもいい。」

スナフキン「今回の製薬協からの提言はそれなりに意義深いとは思うよ。」

こさめ「そうそう。自社こそ日本のリーディングカンパニーだ、と自負する会社からどんどん実践していきましょうよ。」

スナフキン「医療機関にとっても製薬会社にとっても無駄は省きたい。その発想をまず持って、その上で品質管理を十分に行う方法を模索していこう。」

こさめ「無駄な作業とは無駄なコストを生むだけではなく、新薬の誕生を遅らせる原因でもあることを忘れないようにね。」



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データの信頼性をどのように確保するか？・・・SOPと教育が不可欠だ

大黒「品質を管理するためにはSOPと教育が不可欠だ。」

くりこ「SOP教育ってこと？」

大黒「もちろん、SOP教育も必要だけど、『品質は工程で作り込まれる』という「考え方」なんかも教育する。」

くりこ「品質が工程で織り込まれる、というのはGMPでは当たり前にように教育されているわ。」

大黒「うん。医薬品の製造においては、最終製品で品質試験をするけれど、その品質試験が品質を作っているわけではない。」

くりこ「そうだわね。QCの部署が品質を作っているわけでもないしね。」

大黒「医薬品の原料の秤量から始まり⇒混合⇒造粒⇒乾燥⇒打錠⇒包装、等などの工程作業が全部、最終製品の品質を決めるってことだ。」

くりこ「それを治験に当てはめると・・・・・・」

大黒「プロトコルの作成、CRFフォーマットの設計、創薬ボランティアの選択、モニタリング、CRFへのデータ記入、SDV・・・・等など。これら全ての行為が治験の最終製品（たとえば、CRF、たとえば総括報告書、たとえばCTD：Common Technical Document コモン・テクニカル・ドキュメント）の品質を決めるのだ。」




くりこ「治験依頼者などが適切にモニターを教育している、ってことはどうやって確認されるの？」

大黒「教育のSOPがあり、教育の記録があることを誰にでも提示できるようにしておく。」

くりこ「監査がシステム監査の一環として確認することもあるし、総合機構が確認することもあるわね。」

大黒「CROは治験を委託される前に委託者である治験依頼者が事前にモニターの教育記録を確認することが多い。」




くりこ「治験責任医師などの治験を実施する側の教育も必要だね。」

大黒「まずは治験の啓発を。」

くりこ「え？医師に治験の啓発が必要なの？」

大黒「十分とは言えないからね。医師にとっては日常診療がメインで、治験は片手間にやる仕事だと思っている人もいる。」

くりこ「各種「臨床評価ガイドライン」の教育も臨床試験を実施する上では必須だし。」

大黒「プロトコルもガイドラインもGCPも最終的には人間が守るか守らないか、にかかっている。そういう意味では教育がそういうモラルの低下をくいとめる一つの、そして最大のツールだ。」

くりこ「だわね。」

大黒「明日は医療機関から治験依頼者への要望を見てみよう。」






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データの信頼性をどのように確保するか？・・・治験業務のプロセス管理って何？

るみ子の酒「治験業務のプロセス管理って何？」

社長秘書「特にこれっていう定義は無いけれど、たとえばビジネスのPDCAサイクルってあるでしょ？」

るみ子の酒「Plan-Do-Check-Action　だね。」

社長秘書「これは治験に限らず、一般業務でも活用できるし、製造部門のQCなどで積極的に活用されているシステムよね。」

るみ子の酒「Plan（計画）→ Do（実行）→ Check（評価）→ Act（改善）の 4 段階を繰り返すことによって、業務を継続的に改善するっていう話でしょ。」



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１）Plan（計画）：従来の実績や将来の予測などをもとにして業務計画を作成する

２）Do（実施・実行）：計画に沿って業務を行う

３）Check（点検・評価）：業務の実施が計画に沿っているかどうかを確認する

４）Act（処置・改善）：実施が計画に沿っていない部分を調べて処置をする


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社長秘書「PDCA サイクルのP（計画・準備）の段階より関与し、治験依頼者が提供するワークシートと診療録とのデータの重複記載を避ける工夫を行う等により業務を効率化できる。というインタビュー結果もある。」


るみ子の酒「うんうん。」



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製薬協の見解
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http://www.jpma.or.jp/about/board/evaluation/allotment/chiken_hinshitsu.html


◆LDMはCRC の業務の一部であるデータ関連業務を分担して実施しており、各医療機関のデータ品質に関するプロセスに関して、プロセス構築の段階からLDM が関与、プロセスの一元管理を行うことで、データ品質管理におけるプロセスの最適化がなされているものと思われる。


◆LDM が、PDCA サイクルの円滑な運用（改善活動）の役割を担えば、データの品質管理のみならず治験業務全体の効率化が可能になる


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るみ子の酒「品質をプロセスで管理する、という手法、思考が重要だわね。」

社長秘書「そうそう。最終製品（CRF)のチェックだけで品質を１００％に近づけるのは至難の技さ。」

るみ子の酒「限りなく１００％に近づけるには限りなく時間を要求される。」

社長秘書「そこでISOなどの思想でもあるけれど、こういうプロセスで仕事を管理すれば、最終的に完成した製品（たとえばCRF）は合格品である、ということだね。」

るみ子の酒「今の日本の治験は『結果、オーライ』という面も否めないのよね。」

社長秘書「前近代的だわね。」

るみ子の酒「そろそろ治験もプロセス管理に以降し、監査もシステム監査だけで品質を保証できるようになりたいね。」

社長秘書「力技ではなく頭脳で治験をやりましょうよ。」

るみ子の酒「人海戦術じゃなくて、プロセス管理に。」

社長秘書「最新の科学の結晶である「医薬品」のはずなのに、治験段階はなんともはや・・・・・・・。」



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データの信頼性をどのように確保するか？・・・LDMって何？

十条「ね、治験でいうLDMって何？」

オチケン「治験で言う処のLDMとは・・・・Local Data Manager ローカルデータマネージャーのことね。」

十条「何をする人？」



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日本の治験環境の改善を目指して、2007 年に文部科学省・厚生労働省より「新たな治験活性化5か年計画」が策定された。
　　　　　↓
http://www.mhlw.go.jp/shingi/2010/01/s0119-10.html


その中で、治験データの品質管理に関して、「治験・臨床研究を実施するにあたり、治験・臨床研究において収集される多数のデータ全体の整合性を確認するという『品質管理』を十分に検討し、実施することは不可欠である」とされている。

そのためには、「プロトコル（治験実施計画書）管理、患者のデータの適格性の確認、症例報告書作成支援、モニタリング・監査への対応等、医療機関でのデータの品質管理を行う」医療機関内でのデータマネージメント担当者、すなわちローカルデータマネージャー（LDM）が重要な位置付けとなるとされている。

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オチケン「治験依頼者にDM（Data Management)部門ってあるでしょ？」

十条「うん。CRFのデザインをしたり、CRFのデータを入力・チェック・管理する人だね。」

オチケン「そう。LDMとはそのDMの病院版だね。」

十条「CRCとLDMは違うの？」

オチケン「CRCは創薬ボランティアとの対応とか治験責任医師との対応があるけれど、LDMはCRF作成、CRFのデータチェックに特化した人を指しているんだ。」

十条「それってさ、治験依頼者側でやる手間と人手を病院側に押し付けているんじゃないの？」

オチケン「モニターのSDVが大変だから、病院側で人手を出して、データマネジメントしてくださいって、こと？」

十条「EDCだってさ、治験依頼者側でデータ入力することを治験責任医師や治験分担医師、CRCに押し付けているんじゃないの？」


オチケン「そういう見方もある。そもそもCRCの養成だって製薬会社の仕事なのに、何故、国の予算でやるのか？という事業仕分けでの指摘あるしね。」
　　　　　↓
http://www.ustream.tv/recorded/10904371



十条「このあたりは、これから製薬協や、製薬業界の見解として国民に対する何らかの説明が必要だね。」

オチケン「それで、そのLDMを導入したら、ますます人件費コスト増になって、やっぱり日本の治験はコスト高ということにならない？」

十条「LDMの導入だけを見るとそうだけど、トータルの時間が減るので、最終的には今よりも低コストでできる、という考えもあるけれど、本当かな？って思うところもある。」

オチケン「モニターの人件費を削減できるんじゃないの？」

十条「ねぇ、そうするとやっぱり単に製薬会社の利益のためだけにLDMの導入を狙っていると思われちゃうよ。」

オチケン「モニター、治験責任医師、治験分担医師、CRC、LDMの合計時間が減れば、最終的にはコスト低下になる。」

十条「それに治験がスピーディーに進めば、それは患者のため、国民のためになる。」

オチケン「でも、医療機関側が納得するかしら？」

十条「そう。このあたりは繰り返し議論が必要だけど、CRCの導入は成功だったよね？」

オチケン「うん。今ではCRC抜きで治験をやるなって考えられない。」

十条「CRCの導入により治験の効率化、質の向上が進んだ。同じ効果をLDMにも期待したいところだ。それにLDMを導入すれば治験だけではなく、医師の臨床試験にも活用できる。」




オチケン「CRCは業務多忙で被験者対応を優先し、CRF作成業務の優先順位が低くCRF作成に時間を要していることもあったが、LDMを導入し、CRF作成業務を分けたことにより、CRF をタイムリーに作成できるようになった。というアンケート結果もある」


十条「雇用の創出という意味では意義深いのは間違いない。」

オチケン「しばらくは試行錯誤だけどね。」

十条「ほかにもこんな効果があったという報告がある。」

（出典）
　↓
http://www.jpma.or.jp/about/board/evaluation/allotment/chiken_hinshitsu.html




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LDM 設置の効果

●原資料記録段階のエラーが削減できた。
（記録の不備などについてのLDMからのフィードバックによるCRC /医師の業務のエラー（ミス）の削減）


●CRF 作成時のエラーが削減できた。
（専門化することによるCRF 作成要領に従った記載が可能）


●EDC 操作熟練により、入力効率が向上した。


●被験者来院からCRF 作成完了までの期間が短縮された。


●RC 業務のスリム化が図られ、CRC 一人あたり担当治験数が増加した。
（LDM がCRF 作成関連業務を分担したことによる）


●治験依頼者とのスムーズな連絡体制が構築できた。
（CRC と異なりLDM は執務室内での業務が多いため治験依頼者からの連絡を確実に受けることができる）


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オチケン「今後の展開に注目しよう。」



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