2014年07月24日

吸収におけるトランスポーターの関与

今週は「医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン(最終案)」
平成26年7月8日 事務連絡  厚生労働省医薬食品局審査管理課 について見ていきます。
   ↓
https://sites.google.com/site/zhiyanniguansurutongzhiji/sogosayo


いつものようにコピペしているだけ(さらに途中、割愛しているところもあります)ですので、自分で全部読む!という方はスキップしてください。

これまた、いつものように、途中でチャチャは入れています。

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2.3 吸収におけるトランスポーターの関与

消化管上皮細胞の管腔側の細胞膜上に発現しているトランスポーターにより吸収される薬物では,同じトランスポーターにより吸収される薬物又は飲食物成分との間に相互作用が生じ,薬物の吸収が低下することがある.

また,小腸管腔側の細胞膜上には排出トランスポーターが発現していて,一部の薬物については,上皮細胞中に管腔側から取り込まれた後,基底膜側(門脈側)に移行する前に,排出トランスポーターによって小腸管腔側へ排出される.

排出トランスポーターの阻害により薬物の吸収が増大する薬物相互作用も報告されている1,2)(表6-1参照).

また,消化管における排出トランスポーター(P-糖蛋白質,P-glycoprotein (P-gp))の発現誘導により,薬物の吸収が低下する薬物相互作用も報告されている3,4)(表6-2参照).


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P糖タンパク質とは
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http://ja.wikipedia.org/wiki/P%E7%B3%96%E3%82%BF%E3%83%B3%E3%83%91%E3%82%AF%E8%B3%AA

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消化管上皮細胞の管腔側に発現するP-gp及びbreast cancer resistance protein(BCRP)は,いずれも排出トランスポーターとして,基質となる薬物の消化管吸収を低下させる(表6-1参照)ことから,被験薬がP-gp又はBCRPの基質となる可能性についてin vitro試験により評価する.

In vitro試験法としては,Caco-2細胞又はトランスポーター発現細胞株を用いた双方向の経細胞輸送実験が推奨される.

この試験結果に基づき,臨床薬物相互作用試験の必要性を検討すべきである(検討手順は6.2項及び図6-2を参照).


また,消化管における吸収や排出にP-gp又はBCRP以外のトランスポーターが大きな影響を及ぼすことが示唆された場合には,Caco-2細胞又はトランスポーター発現細胞株などを用いて,寄与するトランスポーターの特定やその寄与の程度を検討し,必要に応じて,臨床薬物相互作用試験の実施も考慮する.


P-gp又はBCRPの基質と阻害薬の併用により,基質の吸収が増大する可能性があることから,被験薬のP-gp及びBCRPに対する阻害作用についてもin vitro試験により評価する.

この試験結果に基づき,臨床薬物相互作用試験の実施の必要性を検討する(検討手順は,6.2項及び図6-3を参照).

また,P-gp又はBCRP以外のトランスポーターに対する阻害作用が併用薬の吸収に影響を及ぼすことが示唆された場合は,in vitro試験によりその程度を検討し,必要に応じて,臨床薬物相互作用試験の実施も考慮する.


飲食物成分やサプリメントに関しては,セントジョーンズワートによるP-gpの誘導の他,グレープフルーツジュース,オレンジジュース,リンゴジュースなどによる取り込みトランスポーター organic anion transporting polypeptides (OATPs)の阻害による相互作用も報告されている.




2.4 消化管における薬物代謝酵素を介した薬物相互作用

消化管,特に小腸粘膜では,CYP3Aが多く発現している.

小腸においてCYP3Aによる初回通過代謝を大きく受けるような被験薬では,CYP3Aを阻害する薬物の併用によりバイオアベイラビリティが増大し,予期しない副作用につながる可能性がある.一方,CYP3Aを誘導する薬物の併用により肝臓と同様に小腸においてもCYP3Aが誘導されると,被験薬の血中濃度が低下することで治療域に到達せず,期待する効果が得られなくなる可能性がある.

したがって,被験薬の初回通過代謝の程度などを考察し,必要に応じて小腸における薬物相互作用について検討することが望ましい.


一方で,被験薬がCYP3Aを阻害する場合においては,小腸における代謝阻害の観点からも in vitro試験を行い,臨床薬物相互作用試験の実施の必要性を検討する(検討手順については4.1項,4.2項及び図4-1,図4-2を参照).

また,CYP3A阻害を示す飲食物中の成分の影響も考慮する必要がある.

例えば,グレープフルーツジュース中にはCYP3Aを強く阻害する物質が存在するため,CYP3Aにより主として代謝される経口薬をグレープフルーツジュースと一緒に服用した場合にバイオアベイラビリティが上昇したとの報告がある7).

CYP3Aの基質薬はP-gpの基質薬であることが多いが,薬物相互作用へのCYP3A及びP-gpの寄与を分離して評価することは現状では容易ではなく,その両方が阻害あるいは誘導された場合の薬物相互作用のリスクを念頭に置いて評価する.


posted by ホーライ at 00:00| Comment(0) | TrackBack(0) | 薬物相互作用ガイドライン | このブログの読者になる | 更新情報をチェックする
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