●「医薬品開発におけるヒト初回投与試験の安全性を確保するためのガイダンス 」
薬食審査発0402第1号 平成24年4月2日 厚生労働省医薬食品局審査管理課長
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http://www.pmda.go.jp/kijunsakusei/file/guideline/new_drug_non-clinical/T120406I0010.pdf
●「医薬品開発におけるヒト初回投与試験の安全性を確保するためのガイダンスに関する質疑応答集（Ｑ＆Ａ）」について
事務連絡 平成24年4月2日 厚生労働省医薬食品局審査管理課
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http://www.pmda.go.jp/kijunsakusei/file/guideline/new_drug_non-clinical/T120409I0010.pdf
今週も僕が興味を持ったところだけコピペ（完コピ）しているだけなの、ご興味の無い方は今週はスキップしてくださいね。
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●3.4.2.b ヒト初回投与量の設定
ヒト初回投与量を慎重に設定することは，被験者の安全性を確保するために重要である．
入手可能な全ての情報を考慮して，初回投与量を設定すべきであるが，どのような情報をどのように利用するかは，ケース・バイ・ケースで判断すべきである．
一般にヒト初回投与量は，最も感度の高い動物種を用いた非臨床毒性試験における無毒性量（NOAEL:No Observed Adverse Effect Level）をもとに，アロメトリック補正，あるいは，薬物動態(PK)情報に基づいてヒト等価用量（HED:Human Equivalent Dose）を算出し，さらに被験薬の特性や臨床試験デザインを踏まえた安全係数を考慮し設定される．
また，例えば癌患者における従来の細胞毒性を有する被験薬のような場合では，その他の手法も考慮される（参考文献臨床試験の⑧参照）．
特定のリスク要因（3.1）に影響される被験薬については，さらに付加的手法を用いて用量を設定すべきであり，薬力学（PD）に関する情報が有用な場合がある．
つまり，MABELを用いて初回投与量を設定する場合には，ヒトと動物との間で被験薬に対する生物学的活性に差異がないか検討し，以下に示す情報を含めin vitro及びin vivo試験から得られた薬物動態（PK）/薬力学（PD）に関する全ての情報（例えば薬物動態（PK）/薬力学（PD）モデルも含む）を利用すべきである．
① ヒト及び適切な動物種由来の標的細胞を用いた受容体／標的への結合親和性及び占有率についての試験
② ヒト及び適切な動物種由来の標的細胞を用いた用量－反応曲線
③ 適切な動物種を用いた薬理学的用量における推定曝露量
ヒトにおける有害作用の発現を回避するために，安全係数を適用して，MABELから初回投与量を設定する場合には，被験薬の新規性，生物学的活性，作用機序，被験薬の種特異性，用量作用曲線の型等を踏まえ，適切な安全係数を設定すべきである．
ヒトへの初回投与量を設定する上で，NOAEL，MABEL等の設定根拠の違いにより異なる値が得られた場合は，科学的根拠に基づいて初回投与量を決定する．
●3.4.2.c 投与経路と投与速度
ヒトへの初回投与の投与経路及び投与速度の選択は，非臨床データに基づいて正当性を示すべきである．
一般に，静脈内投与の場合には，急速投与より，ゆっくりと点滴投与する方が安全性は高い．
この点滴投与により有害作用発現の監視が容易になり，重篤な有害作用発現時には被験薬の投与中止等の対応が可能となる．
●3.4.2.d 試験デザイン
通常，ヒト初回投与試験は，群間用量漸増法で実施されるが、初回投与時には一人の被験者に被験薬を単回投与するように計画することが適切である．
その後の用量群(場合によってはプラセボ数名を含む)においてもリスクを低減するため，例えば，用量を上げるたびにまず１名で安全性を評価してから進めることがより適切である場合もある．
このような場合には，引き続く被験者への投与の前に，被験者に現れた反応及び有害事象を観察し，結果を解釈するための十分な観察期間が必要である．
観察期間の設定については, 類似医薬品からの情報が得られる場合には, その情報と同定されたリスク要因を考慮に入れるべきである．
被験者の数（コホートの大きさ）は薬物動態（PK）並びに薬力学（PD）パラメータの変動の程度及び次の用量・試験へ進むために必要な情報や試験目的によって決まる．
●3.4.2.e 次投与用量段階への移行
用量を漸増する際の増量基準は，次の高用量群に移行する際のリスクを低減するために, 予め特定されたリスク要因を低用量群において評価し，次用量段階におけるリスクを低減するものである．
増量判定基準は事前に非臨床試験データ，類似医薬品データを基に検討し，治験実施計画書に記載すべきである．
各コホートにおいては，治験実施計画書に従って被験者に対処し，被験者からのデータや結果について十分評価する必要がある．
予期せぬ有害事象により，用量段階の増加，増量幅及び投与間隔の修正が必要になる場合もある．
