●「医薬品開発におけるヒト初回投与試験の安全性を確保するためのガイダンス 」
薬食審査発0402第1号 平成24年4月2日 厚生労働省医薬食品局審査管理課長
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http://www.pmda.go.jp/kijunsakusei/file/guideline/new_drug_non-clinical/T120406I0010.pdf
●「医薬品開発におけるヒト初回投与試験の安全性を確保するためのガイダンスに関する質疑応答集（Ｑ＆Ａ）」について
事務連絡 平成24年4月2日 厚生労働省医薬食品局審査管理課
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http://www.pmda.go.jp/kijunsakusei/file/guideline/new_drug_non-clinical/T120409I0010.pdf
今週も僕が興味を持ったところだけコピペ（完コピ）しているだけなの、ご興味の無い方は今週はスキップしてくださいね。
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●3.3.5 毒性
毒性試験は適切な動物種を用いて実施し，原則としてトキシコキネティクスを含めて評価すべきである．
ヒトでのリスクを増大する要因が特定された場合には（3.1），必要に応じて適切な評価項目の追加を検討すべきである．
適切でない動物種を用いた毒性試験からは誤った結論が導かれる可能性がある．
相同タンパク，遺伝子改変動物，あるいはヒト細胞等を用いたin vitro試験により，被験薬の安全性評価に資する情報が得られる場合がある．
ヒトタンパクあるいはヒト型タンパクは，実験動物において免疫原性を示す傾向があり，反復投与毒性試験では，中和抗体等の発現により，ヒトでの毒性学的影響を予測困難にする場合がある．
病態モデル動物では，薬理学的作用，薬物動態（PK），疾病に関連する標的分子の発現，臨床での用法／用量及び安全性に関して有益な情報が得られることがある．
このため，非臨床試験で一般的に用いられる動物種に代わって，病態モデル動物を用いた試験が利用される場合があるが，その場合，当該試験が被験薬の安全性評価に有用であることを科学的に説明すべきである．
●3.4 臨床試験
●3.4.1 一般的な考え方
ヒト初回投与試験に参加する被験者の安全性は，有害作用発現のリスク要因を特定し，それを計画的に低減することによって高めることができる．
これらのリスク要因を低減するために，試験計画をたてる際は以下について検討すべきである．
① 被験薬の品質に関わるリスク
② 懸念される毒性
③ 適切な動物モデル（非臨床試験）から得られた知見
④ 適切な被験者集団（健康人・患者）
⑤ 予想される有害事象／副作用に対する被験者の忍容性
⑥ 被験者の遺伝学的素因により被験薬の反応に差異がでる可能性
⑦ 患者が他の医薬品や医療手段から利益を得られる可能性
⑧ 被験薬の予測される治療濃度域
●3.4.2 治験実施計画書
治験実施計画書は，被験薬ごとに標的分子に関する知見をもとに以下について考察し，被験者の安全性確保に配慮し，その正当性を可能な範囲で示す必要がある．
① 対象被験者
② 実施施設
③ 初回投与量とその設定根拠
④ 投与経路及び速度
⑤ 投与期間と観察期間
⑥ 用量群ごとの被験者数
⑦ 同一用量群内の被験者への投与順序及び間隔
⑧ 用量漸増の手法
⑨ 次の用量群への移行基準
⑩ 投与中止基準，休薬基準，再開基準
⑪ ⑧～⑩の判断根拠となる安全性評価手法
⑫ 被験者への投与，用量漸増及び臨床試験の変更又は中止手順及びそれらを決定する体制と責任の所在
一般に，被験薬の薬理作用が，生命維持に重要な器官等に大きな影響を示す場合，また，被験薬の投与によるリスクが大きいと懸念される場合，ヒト初回投与試験における安全な投与量の設定，リスクを最小限にする措置がより重要になる．
これらの場合には，ヒト初回投与試験の初回用量の設定や試験デザインにおいてより慎重な予防的措置を考慮する必要性がある．
治験実施計画書には予想される有害事象／副作用を監視・管理するためのリスク管理方法，臨床試験を変更又は中止する手順及びこれらを決定する体制及び責任の所在について記載すべきである．
また，同じ用量群において次の被験者への投与の可否や用量を増加させるべきかの判断基準についても治験実施計画書に記載すべきである．
治験依頼者は，治験実施計画書及び関連するリスク要因について専門家による評価を受け，これらの対策が適切に治験実施計画に組み込まれるようにすべきである．
ヒト初回投与試験でもプラセボ投与が含まれる場合がある．
その場合は，割付コードを開示する条件等を治験実施計画書に記載しておくべきである．
被験者のリスクに関して不確実性の高いヒト初回投与試験の計画においては，非臨床試験における被験薬の薬理作用・毒性作用等の情報と結びつけることのできるバイオマーカー等を考察しておくことが推奨される．
●3.4.2.a ヒト初回投与試験における被験者の選択
通常，初回投与試験では，一部の試験を除いては，被験者が治療上の恩恵を受けることは期待されていない．
従って考慮すべきことは，被験者が患者であれ，健康人であれ，その安全性及び人権の確保であり，臨床試験より得られる知見の重要性である．
患者を対象とする場合においても，特別な理由がない限り被験薬と同時期に別の薬物投与を行うことは避けるべきである．
なぜなら相互作用により患者の反応をより増大させ，有害作用等が被験薬に起因するものか否かの解釈を困難にさせるからである．
従って，当該試験と十分な期間をあけずに別の臨床試験に参加する被験者は正当な理由がない限りヒト初回投与試験に参加させるべきではない．
前の臨床試験の被験薬の薬物動態やその作用が残る期間を考慮し, 治験実施計画書には異なる被験薬の同時又は直後の連続曝露を避けるための明確な除外基準を設けることが重要である．
