「新医薬品の承認に必要な用量―反応関係の検討のための指針」について
薬審第494号 平成6年7月25日 厚生省薬務局審査課長
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http://www.pmda.go.jp/ich/e/e4_94_7_25.htm
今週も僕が興味を持ったところだけコピペ（完コピ）しているだけなの、ご興味の無い方は今週はスキップしてくださいね。
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・・・・・と思いきや、このブログの上部にある大きなリンク集で次の項目を毎日、更新することにしました。
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・・・・・・・ということで本編に入ります。
Q6．本ガイドラインの中の「データベース」という用語はどのような概念であるのか，説明していただきたい。
A.
データベースとは情報処理の用語で，一定の目的のもとに集められた多くの試験のデータ又は特定の試験のデータを指す。
本ガイドラインにおけるデータベースは，1つの試験のデータということではなく，当該治験薬の試験に関連する全てのデータの集りを指している。
臨床推奨用量は，用量―反応試験の結果のみから定めるのではなく，全ての試験の結果を併せて吟味して定める必要があり，このような考察の対象となるデータの集りを意味する。
さらに，「データベースの不備」という表現もあるが，これは集積されたデータの質や量に不備があるということではなく，データベースからは用量依存性が示されなかったことを意味している。
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Q7．用量―反応の検討と血中濃度―反応の検討との関係はどのように考えたらよいのか。
A.
本指針にもあるように，全ての医薬品について血中濃度―反応関係を求める必要はない。
しかし，血中濃度―反応関係が用量―反応関係の検討に役立つ場合がある。
用量と反応の関係は，用量と体内動態の関係及び体内動態と反応の関係に分解しうる。
同一の用量を用いた場合でも，吸収，分布，代謝，排泄などの各過程の相違により薬物動態学的な変動を生じる。
また，動態が類似したものであっても，反応性の相違により薬力学的な変動が生じる。
従って，血中濃度―反応関係の分析も重要である。
また，薬物動態に関する情報，血中濃度―反応関係の情報を十分に整えておけば，TDM（Thetapeutic Drug Monitoring）などに利用することも可能である。
この際，薬物動態スクリーニングを用いれば，各対象からは少数回の採血を行うだけで十分な情報が得られる。
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Q8．用量―反応関係の検討における試験期間の設定の考え方を教えていただきたい。
A.
薬剤の作用の程度（強度）は，吸収された薬剤の作用発現部位における組織内濃度に依存することが多いが，作用の発現時期は組織内濃度に加えて，ある一定以上の濃度が維持されている時間にも依存したり，遅延反応であったりということもある。
対象となる疾患，薬剤の特性などによって異なるが，作用によってはそれが最大となるまでに，かなりの時間が必要な場合もある。
また，望ましい作用と望ましくない作用の発現時間が異なる場合も考えられる。
本指針の「所定の用量における試験期間は，最大の効果が発現するのに十分な長さ」という記述は，血中濃度が平衡に達した状態だけでは短い場合もあることを考慮して理解していただきたい。
図２ （略）
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Q9．用量―反応関係の検討は開発のどの段階で実施すべきか。
A.
従来は，前期第Ⅱ相試験で用量の瀬踏みをして，後期第Ⅱ相試験で「用量設定試験」を実施するという画一的な方法が採られていた。
本指針ではそのような考え方を改め，開発の初期から後期までいずれの段階，相においても，各段階，相それぞれに適した方法で，用量―反応情報を収集すべきことが強調されている。
偏りのない用量―反応試験の結果は最終的には医薬品開発の失敗を防ぐ（正しい判断を導く）ものである。
どのような情報をどの時点で把握して，その結果を次の段階，相にどのように反映させて行くのかが重要である。
一般的には，初期では広い用量を設定し，用量間の幅も比較的大きくした上で，大まかな用量範囲探索試験（dose-ranging study）を行い，比較的低用量から高用量までの用量―反応曲線（可能ならばこれ以上の効果の増強が期待できない用量近辺まで含め）を求める。
この求められた結果から，さらに詳細な情報を得るための用量―反応試験の実施を考える。
このように，望ましい作用と望ましくない作用のバランスを考える上で，よりよい用量が求められるような範囲を設定し，臨床試験をデザインすることが必要である。
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