今週も引き続き下記の指針を読みます。
「新医薬品の承認に必要な用量―反応関係の検討のための指針」について
薬審第494号 平成6年7月25日 厚生省薬務局審査課長
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http://www.pmda.go.jp/ich/e/e4_94_7_25.htm
今週も僕が興味を持ったところだけコピペ（完コピ）しているだけなの、ご興味の無い方は今週はスキップしてくださいね。
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・・・・・と思いきや、このブログの上部にある大きなリンク集で次の項目を毎日、更新することにしました。
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・・・・・・・ということで本編に入ります。
「新医薬品の承認に必要な用量―反応関係の検討のための指針」Q&A
Q1．本指針の位置づけを明らかにしていただきたい。
A.
通知前文でも述べたように，本指針は，平成4年6月に公表された「新医薬品の臨床評価に関する一般指針」における用量反応試験に関する記述内容を補完するものである。
しかしながら，本指針では，従来行われている「至適用量幅の決定のための用量設定試験」という考え方に留まらず，医薬品の開発期間全般にわたり必要な用量反応情報を収集し，その後の治験，及び市販後の当該医薬品の使用に対して有益な情報を提供するために考慮すべき方法論について指針を示すものである。
本指針では，個々の患者において医薬品を安全かつ有効に使用するために役立つ情報を提供するとの考え方に基づき，下記の情報が必要であるとしている。
(1) 適切な開始用量
(2) 特定の患者の必要性に合わせて用量を調整するための情報（集団として，又は個体ごとの用量変更のための情報）
(3) それ以上の増量をあきらめて，他の治療に切り替えるための情報
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Q2．全ての医薬品について用量―反応情報の収集が必要であるのか。
A.
基本的には全ての医薬品について用量―反応情報を収集し，当該医薬品の用量―反応関係について検討すべきである。
有意な用量―反応関係が示されれば，その治験薬が実際に薬効を有することの証明になるとともに，治療を行う上での有益な情報が得られるからである。
しかし，疾患により作用の用量依存性を求めることが困難な場合がある。
このような場合には，仮に用量依存性があるならば，実施した治験において十分な例数を使用しているからそれが見出されるはずである旨を説明し，さらにどのような根拠から臨床推奨用量を設定したかを説明する必要があろう。
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Q3．推奨用量を決定する際には一般的にどのようなことを考慮すべきか。
A.
推奨用量は，望ましい作用と望ましくない作用の用量―反応関係を推定した上で，治療上の必要性を考慮し，両者のバランスを考えて許容できる用量範囲を選ぶべきである。
従って，望ましくない作用における用量―反応情報も重要なものとなる。
これら二者の関係は薬剤のもつ性質により異なる。典型的な関係を図1A及びBに示した。
図1Aは望ましい作用と望ましくない作用の用量―反応曲線が大きく離れており，高用量を推奨用量とすることが可能で，個体差も考慮すると広い用量幅を選ぶことができる。
また，あえて低い用量の検討の必要はない。
図1Bにおいては安全域が狭く，推奨用量の幅は狭くなる。
このような薬剤は重篤な疾患に用いるのであれば，安全性が許容できる範囲内で，できるだけ高用量を推奨することになる。
図１ （略）
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Q4．用量―反応関係を求めることが困難な場合には，どのように考えたらよいのか。
A.
用量―反応関係を示すことが困難な状況は種々想定される。
例えば，用量―反応曲線の傾きが極めて急又は緩徐な場合，安全への配慮のために高用量が投与できない場合，有効性上の理由で低用量が用いられない場合，長期大規模試験により真のエンドポイントで有効性，安全性を評価する場合などである。
このような場合には，用量―反応関係を検討する上で，治験デザインが十分であったか否かを吟味する必要がある。
用量―反応関係が示されない場合，薬効分野によっては当該医薬品の有効性の有無が明らかでない場合がある。
そのような薬剤の有効性を証明するには，プラセボとの比較が必要であろう。
一方で，用量―反応関係が明瞭でなくても，治療上の必要性によっては新薬の存在意義があるとみなせる分野もある。
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Q5．指針中で述べられている「母集団の平均的用量―反応関係」と「個々の患者の用量―反応関係」の区別と，それらの間の関係について説明していただきたい。
A.
用量―反応関係に関しては，各個体別（個々の患者ごと）に求められる用量―反応関係，各個体の要因別サブグループでの平均的用量―反応関係，そして母集団としての平均的用量―反応関係などがある。
通常，個体内の用量―反応曲線，サブグループの用量―反応曲線，母集団の平均的用量―反応曲線は同じではない。
すなわち，母集団の用量―反応情報は個体の用量―反応情報を推測する際の参考とはなるが，その情報を各個体の用量―反応情報として直接的に利用することは適切ではない。
本指針においては，今まであまり考えられていなかった個体内の用量―反応情報を得るための各種デザインについて，その利点・欠点が詳細に議論されており，それが本指針の特徴の一つと言えよう。
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