今週も引き続き下記の指針を読みます。
「新医薬品の承認に必要な用量―反応関係の検討のための指針」について
薬審第494号 平成6年7月25日 厚生省薬務局審査課長
↓
http://www.pmda.go.jp/ich/e/e4_94_7_25.htm
今週も僕が興味を持ったところだけコピペ(完コピ)しているだけなの、ご興味の無い方は今週はスキップしてくださいね。
■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■
4.まとめ
1)用量―反応に関するデータは,市場に導入しようとするほとんど全ての新医薬品に関して収集されることが望ましい。
これらのデータは,信頼できかつ科学的な根拠のある試験デザインから導き出されるべきであり,各種のデザインによって妥当な情報を得ることができる。
試験は,偏りを最小限にするために一般に認められている方法によるよく管理された比較対照試験とすべきである。
本格的な用量―反応試験の実施に加え,データベース全体について用量―反応情報の存在する可能性を吟味するべきである。
2)特別に計画された試験およびデータベース全体の分析から得られた情報は下記の目的に使用されるべきである。
1 薬物動態学的および薬力学的な変動についての総合的な情報を考慮して,適切な開始用量を見いだすこと。
理想的には,患者の体の大きさ,性別,年齢,合併症,および併用療法に合わせて開始用量を調整する方法(さもなければ,調整が必要ないと判断した確固たる根拠)も併せて見いだすのがよい。
状況(疾患,当該医薬品のもつ副作用)により,開始用量は,有用な効果が多少は見られる低用量から効果が最大に達する用量またはその付近の用量までの範囲内のいずれかになる。
2 患者の特性に応じて用量を適切に調整し,反応を指標にして適正に用量を漸増する方法,および用量調整の間隔を見いだすこと。
漸増の方法は,個々の患者の用量―反応データが利用できるならば典型的な個体の用量―効果曲線(望ましい効果および望ましくない効果の双方)の形状に基づき,また,個々の患者のデータが利用できないならば母集団の(群としての)平均的な用量―反応の形状やこれらの効果における変化を検出するために必要な時間に基づくものとなろう。
母集団の(群としての)平均的な用量―反応関係を探索するための方法論は,現時点では個々の患者の用量―反応関係を探索する方法論よりも確立されていることに注目すべきである。
3 それを超えて増量してもそれ以上有益性が見られないか,あるいは望ましくない効果が忍容できないほど増加するので,通常は漸増を試みるべきでない用量または反応(望ましい反応あるいは望ましくない反応)を見いだすこと。
3)慎重な開発のためには,開発の初期段階においても後期段階と同様に用量探索試験あるいは血中濃度―反応試験を実施するとよい。
そうすれば,第V相試験が失敗したり,あるいは蓄積されたデータベースの大部分が効果のない用量または過剰用量によるデータになることを避けられる。
医薬品の開発段階により試験のエンドポイントも違ってくると思われ,例えば心不全の医薬品の試験においては,初期には薬力学的なエンドポイント(例えば心拍出量,楔入圧)が,その後は中間的なエンドポイント(例えば運動耐容能,諸症状)が,最終評価としては死亡率または不可逆的な疾患の発現率がエンドポイント(生存,新たな梗塞)として使われることになると思われる。
これらのエンドポイントに対する用量―反応関係がそれぞれ異なるかもしれないことを予期すべきである。
もちろん,承認のために何をエンドポイントとして試験すべきかは,具体的な状況を考慮して決定される。