東京と大阪で総合機構が実施した「GCP研修会」で使用したパワーポイント（公開済みの）の資料を基に話を進めています。
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●平成24年度GCP研修会資料
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http://www.pmda.go.jp/operations/shonin/outline/shinrai/kenshushiryo.html#gcp
今日のテーマは最終日ですので、まとめて、治験における「総合機構からの指摘事例とその対策」と「総合機構の担当官とモニターの共通項」です。
今日まで分散して記載していた総合機構からの指摘事例を下記に項目別にまとめて記載します。
大袈裟に言うと「GCP違反の事例と対策」です。（必ずしも、下記の全てがGCP違反になるわけではありませんが。）
■■■ EDCなどのシステムに対する総合機構からの指摘 ■■■
●医療機関で入力されたデータが正確に保持されていなかった。当該システムを利用しているユーザで同様な事象が発生していた。
●単一のID・パスワードしか発行できないシステムが使用されていた。
●1医療機関に１つのID・パスワードのみが交付されていた。
●運用手順とその実施状況を確認したが、作成者が特定できない状況になっていた。
●治験薬交付管理システムに対し、個別試験の情報が正確に設定されていなかった。
●治験薬交付管理システムが誤作動してしまい、過量の治験薬が被験者に投与されてしまった。
●「ページ表示未完了時に‥」→「ページが切り替わる操作」→「一部入力済データが空白に！（不特定の場所から下、全項目）」
★★★ 上記の問題への対策 ★★★
●システムを使う時は、使い始める前にしっかりと「バリデーション」を実施する
●インストール時にはインストールバリデーションをを実施する
これはシステムを使う時の鉄則です。
●バックアップ体制を整えておく
■■■ 原資料、原データなどの治験関連資料の保存に対する総合機構からの指摘 ■■■
●業務委受託契約書において、以下のように記載。「○○（外部委託機関）は試験に係る資料を試験終了後10年間保存する。」
→試験終了から承認申請までの期間が保存期間を超える場合、試験に係る資料が廃棄される可能性がある。また、承認後も含めた資料の保存期間を満足しない可能性がある。
●業務委託先で既に廃棄されてしまった記録があり、それらは原資料の一部であるとも考えられるものの、検査結果に係る記録は別に保存されていることから、試験の信頼性に影響があるとまではいえない場合
＜廃棄されていた記録の例＞
●測定記録ノート
●機器の点検記録
●精度管理記録
●測定作業日誌
●『診療録』が保存されていなかった。
●『同意文書』が保存されていなかった。
●『患者日誌』が保存されておらず、有効性評価、安全性評価項目の根拠が確認できなかった。
●『○○スコアシート』が保存されておらず有効性の副次評価項目の根拠が確認できなかった。
●『治験薬の投与時刻、採血時刻』及び検体処理が治験実施計画書に従って実施されたことを示す記録が確認できず、得られた動態解析結果の信頼性が担保できなかった。
★治験終了後（特に直接閲覧終了後）にあまり注意が払われず、紛失してしまうケースが見られる（画像フィルム、検査結果など）。
★医師法等では、診療録は5年間、その他の記録は3年間の保存義務が規定されているが最終来院から5年間受診がなかった被験者の治験に係る記録、が含まれている診療録等を廃棄している医療機関が見られる。
★★★ 上記の問題への対策 ★★★
●外部委託機関に資料を保存する場合は「永久保存」にする
●契約書等に「どの程度の（どのレベルまでの）資料」を保存しておいて欲しいかを明記する
●SDVや監査（On-site Audit）が終わったら、「承認されるまで保存しておいてください」と念を押しておす。
●医療機関の統廃合の時には特に注意を促す
●医療機関が倒産したら大至急、治験関連データを全て、かき集めて、封印して、会社が契約している外部倉庫に永久保存する。
●紛失、破棄に注意して、リスクマネジメントを行う（事前に）
■■■ IRB（治験審査委員会）に対する総合機構からの指摘 ■■■
●治験期間が1年を超える場合の治験継続の適否の審査（年1回以上）について、IRBは審査していなかった、あるいは迅速審査により審査していた。
●治験実施計画書の変更や安全性情報に関する情報を受けて説明文書が改訂されたが、これについてIRBは迅速審査により審査していた。
●治験依頼者から通知された安全性情報について、IRBは治験を継続して行うことの適否について審査していなかった、あるいは迅速審査で審査していた。
●治験協力者がIRB委員として審議・採決に参加しており、当該委員を除くと出席員数がIRBの成立要件を満たしていなかった。
●IRBの会議の記録が審議結果のみの記載であり、議事要旨が記載されていなかった。
●治験の継続について審査していたが当該医療機関の長に対し当該審査に係る意見を文書により述べていなかった。
★★★ 上記の問題への対策 ★★★
●モニターがしっかりとIRBの運営状況を把握する
●モニターがIRBの事務局に「これは重要なことですので、「迅速審査」ではなく「通常の」審査でお願いします」としっかりとはっきりと、自信を持って確実に伝える
■■■ 治験薬の管理に対する総合機構からの指摘 ■■■
●誤った薬剤が被験者に交付/投与されていた。
●盲検期に非盲検期の薬剤を投与。
●指示された薬剤番号と異なる番号の治験薬を投与。
●治験薬は医療機関に交付されていたにもかかわらず、同一成分の市販薬を投与。
●他の治験用の治験薬を投与。
●温度規定を逸脱して管理された治験薬を依頼者への確認等を行わず投与。
●回収した使用済みの治験薬（バイアル）を再度投与。
●被験薬を交付すべきところ対照薬を交付。
●割り付けられた割付番号の治験薬が被験者に投与されたことを示す記録を作成していなかった。
★★★ 上記の問題への対策 ★★★
●誤投与されない工夫をする。（外箱、内袋の色を変える、大きな文字で「治験用」「二重盲検試験用」「長期投与試験用」「誤投与に注意！」と表示する。）
■■■ プロトコル（治験実施計画書）からの逸脱に対する総合機構からの指摘 ■■■
●スクリーニング検査の結果が選択基準を満たしていなかった。
●除外基準に規定された併用禁止薬の投与及びＷａｓｈ-ｏｕｔ期間が遵守されていなかった。
●除外基準に規定された既往歴、合併症の有無が未確認であった。
●除外基準に規定された臨床検査の規定範囲を超えていた。
●治験薬投与前に変更が禁止されていた前治療薬の用量が変更されていた。
★通常診療ではあまり実施しない検査項目や、同意前の過去の履歴に関する規定を見落としてしまうケースが多い。
●中止基準の判定のために定期的に定められた心電図検査が一部の時期に実施されていなかった。
●臨床所見スコアが中止基準に達しているにもかかわらず、試験が継続されていた。
●○○の検査結果により治験薬の投与量の増減が規定されているにもかかわらず、遵守されていなかった。
●休薬期から再投与に移行するための条件を満たしていないにもかかわらず、再投与に移行されていた。
●主要評価項目である観察項目が一部の時期に実施されていなかった。
●主要評価を実施するためのＣＴ撮影が規定された撮影条件（スライス厚等）で実施されていなかった。
●臨床検査検体の中央測定機関への提出が遅れ欠測となった。
●検査結果を確認する前に治験薬が投与されていた。
●被験者背景がIVRS/IWRSに誤て入力され当該情報に基づき割付が実施されていた。
★★★ 上記の問題への対策 ★★★
●「やばそうな医師」を治験に参加させない
●プロトコルを作る人はそもそも非現実的なプロトコルを作らないこと。
●プロトコルを作成する人は「誤解」を招きしそうな書き方をしないこと。
●モニターは、プロトコルを「丸暗記」すること。
●「同意説明文書」にも「除外基準」を分かりやすく書いて、患者自身にも確認してもらうこと。
●ここまで、準備をしたうえで、モニターは治験責任医師、治験分担医師、CRC、治験薬管理者に「分かりやすく」プロトコルを説明すること。（分かりやすいフローチャートやチェックリストも有用。）
●モニターは日頃から「他人に理解しやすい」話し方ができるように訓練する。
●プレゼンのコツは「話しやすい」順番にプレゼンにするのではなく、聞いている人が「理解しやすい」順番に話すこと。
●プロトコルの記載の順番にプレゼンする必要はない。（場合によっては、そうすると理解しにくい場合すらある。）
●下記の３項目を暗記する。
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逸脱が発生した時の対応
●被験者の安全性を確保すること。（治験の中止、追跡調査等、必要な措置を確認する。）
●他の症例において、同様の逸脱はないかを確認する。
●逸脱の原因を確認し、当該治験及び今後の治験実施における再発防止に取り組む。
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■■■ 症例報告書に対する総合機構からの指摘 ■■■
●症例報告書に記載された検査値が、原資料（検査報告書）と異なっていた。
●有害事象○○が発現し、△△が投与されていたが、症例報告書に有害事象及び併用薬として記載されていなかった。
●有害事象治療のための予定外来院による診察を受けていたが、症例報告書に当該有害事象が記載されていなかった。
●治験薬の投与状況について、原資料と症例報告書の不整合が認められた。
★★★ 上記の問題への対策 ★★★
●モニターの教育担当者やモニタリングのチームリーダーは「もし、薬が新たに追加されていたら、有害事象が発生している可能性があるので、それをチェックして」とモニターに教えましょう。
●「予定外の来院や、他の病院に通院したという記載を見たら、有害事象がが発生している可能性があるので、それをチェックして」とモニターに教えましょう。
●「治験薬の実際の残数」と「治験薬管理票」「症例報告書に記載されている服薬状況」との整合性のチェックは見逃しがちなので、それも「事前」にモニターに注意します。
■■■ モニタリングに対する総合機構からの指摘 ■■■
★原資料と症例報告書との不整合、治験実施計画書からの逸脱、IRB審査不備、同意取得に関する不備等について、
●把握していない
●把握していたが、了承をしている
●モニタリング報告書等に適切な記録を残していない
●未知重篤な副作用情報の実施医療機関への伝達遅延
★★★ 上記の問題への対策 ★★★
●モニターはプロトコル（治験実施計画書）を丸暗記する。
●「併用禁止薬」の「一覧表」（それも「市販名の５０音順」で）を自分のパソコンのディスクトップに保存しておく。
●あるいは、携帯電話やスマホの分かり易い所に保存しておく。
●手帳にコピーを挟んでおく。
●特に「PL顆粒」のように「配合剤」の場合は、その中の各成分まで「併用禁止薬」に該当しないかをきちんと調べる。
●未知重篤な副作用は１ヶ月以内に、実施医療機関、治験責任医師に報告する
●とりあえず、「未知重篤な副作用」情報をメールで直ちに伝達してください。（モニターが持参するのでは遅すぎることがあります。忘れることすらあります。CCにモニタリングリーダーを入れてメールを送るように指示します。）
●リーダーは全ての医療機関、治験責任医師に１ヶ月以内に伝達したかを各モニターから「直接」確認し、それがモニタリング報告書に記載されているかを確認する。
●エクセルのシートに伝達の有無を記録して、間違いなく「全ての」関係者に伝達されたかをチェックする。
■■■ 「同意」に対する総合機構からの指摘 ■■■
●治験実施計画書に規定された投与前検査を同意取得に先立って実施した。
●前治療薬のＷａｓｈ-ｏｕｔを同意取得に先立って実施した。
●同意文書の被験者日付欄を被験者本人が未記載であった。
●治験協力者が補足的な説明を行っていたにもかかわらず、同意文書に署名していなかった。
●説明文書を改訂したが、治験参加中の被験者に対して、文書による再同意を得ていなかった。また、新たな被験者の登録に際し、改訂前の説明文書が使用されていた。
●説明文書にない再採血を行う事に関し、被験者へ情報提供し、同意を得た旨を文書に記録していなかった。
★★★ 上記の問題への対策 ★★★
●治験特有の「投与前検査」と「ウォッシュアウト」のタイミングに注意
●「同意前」に治験特有の「投与前検査」と「ウォッシュアウト」は禁止であることを強調する。
今週の最後に、次のスライドをご覧ください。「信頼性調査の最近の動向について」です。
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http://www.pmda.go.jp/operations/shonin/outline/shinrai/file/h24gcp/doukou.pdf
上記資料の７ページ目です。
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●ＧＣＰはお作法ではなく、被験者保護と治験の科学的な質・信頼性確保のためのルール
●なぜ必要か？何のためにやるのか？を考えながら、その場面にあった手段をとりましょう
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上記のことは重要です。
しかし、こういう重要なことが「総合機構から言われてしまう」という事態が何故、起こっているのか、そこを考えましょう。
さらに、下記の事項です。（８ページ目）
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●必要のない作業をしていませんか？
●ＰＭＤＡの調査に備えて（治験依頼者のモニタリングに備えて）、きれいな資料に書き換えておこう
→ 原資料は治験の事実経過の再現と評価に必要な記録、資料の作成・訂正は定められた手順に従って行いましょう
●ＰＭＤＡの調査に備えて、カルテを写しておこう
→ カルテの写しが必要になるような調査は行いません
●ＰＭＤＡの調査に備えて、きれいにファイリングし直そう
→ PMDAの調査では、保存すべき資料が保存されていることを確認できれば問題ありません
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「普段から」が大事です。
「消防署の査察があるから、非常口の前の荷物を移動しておこう」ではいけません。
次に９ページ目です。
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●ＰＭＤＡの調査員の目線
●被験者の人権、安全を守ることが最優先
・故意のデータ改ざん、重大なエラーの両方がないことを確認
・故意のデータ改ざん等には厳しい対応【警察の目】
・エラーが生じている場合、エラーの重大性（結果の評価に与える影響）、エラーの原因（偶発的なものか、システム的な原因によるものか）等を事実経過に照らして評価【科学者の目】
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上記の「目線」はモニターも同様です。
監査も同様です。
QCも同様です。
なお、今回の記事はまとめて下記にまとめてあります。
↓
●モニターへの道
http://monitorhenomichi.web.fc2.com/index.html
上記のサイトもちょこちょこ、更新しておりまして、「モニターの必要な知識」として、これまで、このブログで解説してきた疾患についても徐々にまとめてアップしています。
ご参照ください。
以上、長くなりましたが、来年からも、頑張っていきましょうね。
●ハードボイルド・ワンダーランド日記
http://hard-wonder.seesaa.net/
