●「国際共同治験に関する基本的考え方（参考事例）」について」（事務連絡：平成24年9月5日）が出ました。
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●「国際共同治験に関する基本的考え方（参考事例）」について」
なお、参考になる資料としては以下の通知もあります。
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●「国際共同治験に関する基本的考え方について」（薬食審査発第0928010号：平成１９年９月２８日）
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●「国際共同治験に関する基本的考え方について」
さらにICHのE5の「外国で実施された医薬品の臨床試験データの取扱いについて」等もご一緒にお読みください。
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●「外国で実施された医薬品の臨床試験データの取扱いについて」
●「外国臨床データを受け入れる際に考慮すべき民族的要因についての指針」に関するＱ＆Ａについて
●「外国臨床データを受け入れる際に考慮すべき民族的要因についての指針」に関するＱ＆Ａについて（その２）」
★★★ 以下引用 ★★★
★9） 第Ⅰ相試験（First in Human）を国際共同治験として実施する際の留意点は何か。
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第Ⅰ相試験の段階から国際的な連携をとりつつ日本が国際共同治験に積極的に参加することは、開発時期の遅延を生じることなく、日本人における忍容性、薬物動態等の結果を開発早期に収集することが可能となり有用な情報が得られると考えられる。
しかしながら、第Ⅰ相試験を国際共同治験として実施する場合には、参加する国・地域の全ての被験者の安全性確保にも配慮する必要があり、各施設で発現した有害事象や治験を実施する上での懸念等が、直ちに参加する全ての施設間で適切に共有できるよう措置を講じる必要がある。
したがって、第Ⅰ相試験を国際共同治験として実施するか否かについては、国内単独で実施する場合とのメリットとデメリットを比較検討して判断する必要がある。
また、一般的に、第Ⅰ相試験は、医薬品のヒトでの忍容性を確認することを主眼としており少数例で実施されるため、薬物動態や薬力学等における民族的な類似性や差異を検討するためのデータや情報は限定的であり、第Ⅰ相試験を国際共同治験として実施した場合の民族間比較は、探索的な位置づけと考えられる。
したがって、第Ⅰ相試験以降の国際共同治験にも継続的に日本人を組み入れ、民族的要因が医薬品の有効性及び安全性に及ぼす影響をさらに検討することが適切である。
また、民族的要因の差異が大きいと考えられる場合などには、別途、臨床薬理試験等を実施して検討することが必要な場合もある。
★10） 国内の臨床試験では単独投与の検討しか行っていないが、医薬品Aとの併用投与で実施予定の探索的な国際共同試験に参加することは可能か。
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原則として、国際共同治験への参加前に日本人での医薬品Aとの併用投与時の投与経験を得ておくことが適切である。
ただし、海外臨床試験の結果等から、併用を必須とする医薬品Aを治験薬及び治験で併用する可能性のある他の薬剤と併用投与した場合であっても、安全性上のリスクが増大するおそれはなく、かつ治験に用いる医薬品Aの用量が既に本邦において十分な臨床使用経験があり、安全性も確立していると考えられる場合には、国内での医薬品Aとの併用試験を実施しなくとも、国際共同治験に参加できる可能性はあると考えられる。
なお、個別のケースについては、その時点で得られている科学的データ、情報等を整理した上で、PMDAの対面助言で相談することが推奨される。
★11） 国内外で治験薬の曝露量が異なる（日本人の曝露量が外国人よりも高い又は低い）場合に、ある程度以上の被験者数を確保し、薬物の安全性プロファイルや最低限の検査を考慮して安全性評価を実施するという前提のもと、探索的な用量反応性試験を国際共同治験として実施し、日本人を組み入れることは可能か。
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日本人と外国人での薬物動態が大きく異なった場合に、探索的な用量反応性試験を国際共同治験として実施し、日本人を組み入れるか否かについては、差異が生じた機序や理由を十分に検討し、臨床推奨用量が異なる可能性も考慮し、国内単独で実施する場合とのメリットとデメリットを慎重に比較検討して判断する必要がある。
例えば、日本人における血中薬物濃度が外国人よりも高くなったとしても、既に実施した第Ⅰ相試験等の結果から、日本人における治験薬の忍容性は確認されており、安全性を担保するための十分な措置が講じられる場合には、探索的な国際共同用量反応性試験へ日本人を組み入れることは可能であるが、想定される副作用等も考慮し、日本人における安全性モニタリングを強化する等の措置を講じることが適切な場合もある。
なお、治験での用量設定にあたっては、日本人や外国人で既に得られている薬物動態、薬力学等の情報を十分に検討し、当該治験に組み入れられる各民族での臨床用量を含むように、適切な範囲を設定することが重要である。
また、当該治験における日本人症例数の設定については、「国際共同治験に関する基本的考え方について」（平成19年9月28日付薬食審査発第0928010号）の質問6の回答に基づき検討することが適切であるが、薬物動態が大きく異なるような場合には、日本人と外国人における臨床推奨用量が異なる可能性もあるため、実行可能性を考慮しながらも日本人での用量反応関係が十分に検討できるよう、より保守的に設定することが望ましい。
★12）優越性又は非劣性の検証を目的としてないが、探索的な比較、陽性対照等の目的で実薬対照群を設定した試験において、設定した実薬対照が日本で未承認薬である場合、日本人集団を実薬対照群には割付けないという方法は受入れられるか。
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国際共同治験の結果を適切に評価するためには、当該治験に参加するすべての国・地域において、試験の目的を踏まえて比較可能な条件下で検討できるよう予め調整すべきであり、日本人のみ構成する比較群が異なるような試験計画は適切ではない。
なお、対照薬が本邦で未承認であっても、当該対照薬が既に国際的に確立した薬剤の場合には治験での使用が可能である旨が、「国際共同治験に関する基本的考え方について」（平成19年9月28日付薬食審査発第0928010号）の質問9の回答で述べられているので参考にしていただきたい。
なお、治験依頼者は、当該治験開始前に対照薬に関する情報を海外添付文書、公表文献等から可能な限り入手し提出するとともに、安全性情報に関して、開発中の治験薬だけでなく、対照薬についても継続的に収集し報告できる体制を確立しておくべきであり、対照薬となる未承認薬のライセンスを取得している企業との間で、予め相談し、安全性情報の交換方法・手順等を定めておくことが望ましい。
★13） 国際共同治験での対照薬として実薬を用いる場合に、実薬の有効成分は国内外で既に承認されているが、用法・用量又は製剤が異なる場合に、どのような点に留意すべきか。
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対照薬である実薬は、既に臨床現場において広く使用されている医薬品が選択され、有効性及び安全性に関して治験薬と比較するために設定されるものであり、国際共同治験での対照薬として実薬を用いるのであれば、参加する国・地域において承認されている医薬品を承認用法・用量の範囲内で使用することが望ましい。
また、科学的に適切な評価を行う観点からは、参加する国・地域間で対照薬の用法・用量に差異がないことが原則である。
しかしながら、現実的には参加する国・地域間で、対照薬の承認用法・用量に差異が認められる場合もあり、これらの差異が有効性及び安全性に影響を及ぼす可能性について、予め十分な検討が必要である。
例えば、対照薬の承認用法・用量が国内外で異なる場合には、参加する国、地域間で異なる用法・用量が承認された理由や経緯を確認し、有効性及び安全性に及ぼす影響を検討すべきである。
特に、漸増時の用法・用量が異なる場合には投与初期の脱落率等に、最大用量が異なる場合には副作用発現率等に影響を及ぼす可能性がある。
また、製剤が国内外で異なる場合には、参加する国、地域間で異なる製剤が承認された理由や経緯を確認するとともに、製剤上の差異が溶出特性や血中薬物濃度等に及ぼす影響について検討が必要である。
さらに、同一試験で異なる用法・用量あるいは製剤を用いることによる盲検性担保への影響についても検討すべきである。
検討の結果から、対照薬の国内外での差異が有効性及び安全性に無視できない重大な影響を及ぼすと考えられる場合には、そのような薬剤を対照薬として設定することは避けるべきであり、本邦と同様の用法・用量及び製剤で実施できる国・地域での治験を実施すること、あるいは別の薬剤を対照薬として設定すること等について検討が必要である。
なお、国内での承認用法・用量とは異なるものの、国際的な教科書、診療ガイドライン等で既に用法・用量が確立しており、国内の医療現場においても国際的な用法・用量が
広く受け入れられている場合には、治験における用法・用量を国際的な用法・用量に合わせることが可能な場合もあると考えられる。
個別のケースについては、対照薬の取り扱いも含めPMDAの対面助言で相談することが推奨される。
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