測定時期

今週は下記のガイドラインを見ていきます。

安定性試験ガイドラインの改定について

医薬審発第0603001号
平成１５年６月３日
厚生労働省医薬局審査管理課長

http://www.pmda.go.jp/ich/q/q1ar2_03_6_3.pdf

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2.2.6. 測定時期

長期保存試験における測定時期は、製剤の安定性の特性を十分に把握できるように、1年以上の有効期間を設定する製剤については、通常、1 年目は3 カ月毎、2 年目は6 カ月毎、その後は有効期間を通じて1 年毎とする。


また、加速試験にあっては試験開始時と終了時を含めて、6 カ月の試験につき3 回以上（例えば、0、3、6 カ月）行うことが望ましい。

開発時の経験に基づいて、加速試験の結果に品質の明確な変化が示されることが予想される場合には、測定終了時において検体数を増やして試験を行うか、又は試験計画に4 番目の測定時点を加えることにより、増強した試験を行う。


加速試験において、品質の明確な変化が示されたために中間的な条件での試験が必要になった場合には、試験開始時と終了時を含めて、12 カ月の試験につき4 回以上（例えば、0、6、9、12 カ月）行うことが望ましい。


妥当であれば、マトリキシング法やブラケッティング法等、測定時点を減らす減数試験、あるいはある要因の組み合わせの製剤については全く試験を行わない減数試験を適用することができる。





2.2.7. 保存条件

一般に、製剤の安定性は、熱安定性、必要であれば、湿度に対する安定性、また溶媒の損失の可能性について試験できる保存条件において評価されるべきである。

保存条件及び試験期間は、貯蔵、流通及びそれに続く使用を十分考慮にいれたものとする。

溶解又は希釈後の製剤の安定性についても、調製方法、保存条件並びに溶解又は希釈後の使用期間についての表示のための情報を提供するために必要に応じて実施する。

この試験は試験開始時と最終時点において正式な安定性試験の一部として、基準ロットの製剤について溶解又は希釈後に使用期間まで行う。申請前に有効期間までの長期保存試験成績が得られていない場合は、12 カ月又はデータの得られる最終時点で行う。一般的に、この試験はコミットメントロットについて繰り返す必要はない。



長期保存試験は、申請時において、試験の途中であっても、3 ロット以上の基準ロットの12 カ月以上の期間の試験成績をもって承認申請して差し支えないが、申請される有効期間を保証する十分な期間継続する。

承認申請後引き続き実施した成績は、行政当局の求めに応じて提出する。

加速試験成績又は必要に応じて中間的な保存条件で試験された成績は、輸送中に起こりうる貯蔵方法からの短期的な逸脱の影響を評価するために利用される。


製剤の長期保存試験の保存条件、加速試験の保存条件及び必要な場合の中間的試験の保存条件の詳細は、下記に示す。

後続の項に該当しない製剤は、一般的な製剤として取り扱う。

根拠があれば、他の保存条件を採用することができる。



25℃±2℃／60％RH±5％RH で長期保存試験を行い、加速試験において、6 カ月の試験のいずれかの時点で、「明確な品質の変化」が認められた場合、中間的な条件で追加の試験を実施し、「明確な品質の変化」の基準に対して評価しなければならない。

承認申請時には、中間的な条件で実施された12 カ月の試験より、6 カ月以上の試験成績を提出する。

一般に、製剤に関する「明確な品質の変化」とは、次に掲げる場合である。

１．試験開始時から含量が5％以上変化した場合、生物学的又は免疫学的方法を用いる時は、力価が判定基準から逸脱した場合

２．特定の分解生成物が判定基準を超えた場合

３．外観、物理的項目及び機能性試験が判定基準から逸脱した場合（例えば、色、相分離、再懸濁性、ケーキング、硬度、1 回当りの投与量）、しかし、加速試験条件下では、物理的特性の変化（例えば、坐剤の軟化、クリームの融解）が予想されることもある。


さらに、剤型により必要に応じて


４．ｐH が判定基準を逸脱した場合

５．溶出試験（12 投与単位）で判定基準を逸脱した場合



（次週へ続く。多分。）

光安定性試験

今週は下記のガイドラインを見ていきます。

安定性試験ガイドラインの改定について

医薬審発第0603001号
平成１５年６月３日
厚生労働省医薬局審査管理課長

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2.2.製剤


2.2.1. 一般的事項

製剤の正式な安定性試験は、原薬の挙動及び特性、原薬の安定性試験の成績並びに治験薬の処方検討から得られる経験を十分考慮に入れて計画する。

保存中に生ずると予測される変化及び正式な安定性試験の対象となる測定項目の選定根拠を添付資料に記載する。



2.2.2. 光安定性試験

光安定性試験は、必要に応じ、製剤の1つ以上の基準ロットについて行う。

光安定性試験のための標準条件は、ＩＣＨガイドラインＱ１Ｂに定められている。



2.2.3. ロットの選択

長期保存試験及び加速試験は、3 ロット以上の基準ロットについて実施する。

基準ロットは市販予定製剤と同一処方、同一容器施栓系の包装にする。

基準ロットの製造工程は生産ロットで適用される方法を反映するものとし、市販予定製剤と同等な品質でかつ同じ品質規格を満たすものとなるようにする。

3 ロットのうちの2 ロットはパイロットプラントスケール以上とし、他の1 ロットは、正当化できれば小規模でも差し支えない。

可能ならば、製剤の各ロットは、異なる原薬ロットを使用して製造する。

ブラケッティング法やマトリキシング法を適用しない限り、各含量、各包装それぞれについて安定性試験を行う。

上記以外の参考資料も提出できる。



2.2.4. 容器施栓系

検体は、申請する容器施栓系で包装されたものとする（必要ならば二次包装及び容器ラベルを含める）。

直接容器に容れられていない製剤についての試験成績は苛酷試験の一部として、また他の包装材料で包装された製剤についての試験成績は参考情報として利用できる。



2.2.5. 規格

規格、即ち測定項目、分析方法及び判定基準は、出荷判定時の規格と有効期間中の規格の異なった判定基準の考え方を含めて、ＩＣＨガイドラインＱ６Ａ及びＱ６Ｂに記載されている。

製剤中の分解物の規格は、ＩＣＨガイドラインＱ３Ｂに記載されている。

安定性試験には、保存により影響を受け易い測定項目及び品質、安全性又は有効性に影響を与えるような測定項目を選定する。

試験には、物理的、化学的、生物学的及び微生物学的測定項目、保存剤含量（例えば、坑酸化剤、抗菌剤）、並びに機能性試験（例えば、一回当りの投与量）を適切に含める。

分析方法は、安定性試験に用いる方法として適合性が十分に検証された方法を採用する。測定の繰り返しの必要性及び回数は、分析法バリデーションの結果に基づき決定する。


有効期間の判定基準は、得られるすべての安定性試験の成績を考察して決定する。

有効期間の規格は、安定性評価及び保存中に観察された変化に基づき、妥当な理由がある場合には、出荷判定の判定基準と異なることもある。

保存剤含量試験において、出荷判定の判定基準と有効期間の判定基準の間に差がある場合は、製剤開発中に、市販予定の最終処方（保存剤濃度以外）の製剤について、化学的含量と保存効力との相関関係を検証することによって説明する。

保存剤含量試験における出荷判定と有効期間の判定基準の違いの有無に係らず、一つの基準ロットの製剤を用い、有効期間の最終時点において、保存剤含量試験に加え、保存効力試験を行い、確認する。

安定性試験の確認のための試験の実施（コミットメント）

今週は下記のガイドラインを見ていきます。

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平成１５年６月３日
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2.1.8. 安定性試験の確認のための試験の実施（コミットメント）


原薬の承認の時点で、基準ロットの長期保存試験成績が、リテスト期間を保証する期間まで得られていない場合には、申請されたリテスト期間を確認するために、承認後、長期保存試験を継続する。

実生産スケールで製造された3 ロットを用いて実施され、リテスト期間を通して実施された長期保存試験成績に基づいて申請される場合には、承認後に長期保存試験を実施する（コミットメント）必要はない。

その他の場合にあっては、以下に掲げるもののうち、１つの試験を実施する。


１．添付資料として実生産スケールで製造された3ロット以上のロットの安定性試験の成績に基づき申請される場合には、リテスト期間中試験を継続し、安定性を確認する（コミットメント）必要がある。


２．添付資料として実生産スケールで製造された3 ロット未満のロットを用いた安定性試験の成績に基づき申請される場合には、当該試験をリテスト期間中継続する（コミットメント）必要がある。

また、実生産スケールで製造されたロット数の合計が3 以上になるよう、実生産スケールで製造されたロットを追加し、リテスト期間を通じて長期保存試験を実施し、安定性を確認する（コミットメント）必要がある。


３．添付資料として実生産スケールで製造されたロットを用いた安定性試験の成績が提出されない場合は、実生産スケールで製造される最初の3ロットについて、リテスト期間を通じて長期保存試験を実施し、安定性を確認する（コミットメント）必要がある。

コミットメントとして、安定性の確認のために実施される長期保存試験は、科学的に妥当性がない限り、承認申請時（基準ロット）と同一の安定性試験プロトコールを使用して実施する。






2.1.9. 評価

安定性試験は、3ロット以上の原薬について実施し、必要な物理的、化学的、生物学的及び微生物学的試験等で得られる安定性の情報を適正に評価することにより、同様の条件で製造されるすべてのロットに適用できるリテスト期間を設定するものである。

将来生産されるロットがリテスト期間を通じて規格に適合する確かさは、各ロットのばらつきの程度に影響される。


得られたデータから原薬がリテスト期間中ほとんど分解せず、変動もほとんどないことが示され、申請するリテスト期間が十分保証される場合は、通常、正式な統計解析を実施する必要はないが、解析を省略する正当性を記載する。


経時的に変化する定量的測定項目のデータからリテスト期間を求める場合、母平均の曲線の95％片側信頼限界が判定基準と交差する時期をもって決定する。

ロット間の変動が小さいことが統計解析から明らかな場合は、全ロットのデータを一括して評価し、全体として一つのリテスト期間を求めるのが有益な方法である。

この解析は、個々のロットの回帰直線の傾き及び縦軸切片に対して適切な統計解析を適用することによって行うことができる（たとえば、棄却の有意水準として0.25 より大きいｐ値を用いる）。


また、全ロットのデータを一括して評価することが不適切な場合は、個々のロットのリテスト期間のうちの最短の期間をリテスト期間とする。

直線回帰分析のためにデータを変換する必要があるかどうかは、分解曲線の形によって決まる。

通常、分解曲線は算術目盛あるいは対数目盛で時間の1 次、2 次又は3 次関数によって表わされる。

個々のロットのデータ又は全ロットを一括したデータが、推定された分解直線又は曲線に適合するかどうかは統計解析により検定する。


正当化できれば、承認時に、長期保存試験の成績を外挿することにより、実測範囲以上にリテスト期間を限られた範囲で延長することができる。

分解機構について明らかになっていること、加速試験の成績、数式モデルの適合性、ロットサイズ、参考資料の存在等に基づいて正当化することができる。

ただし、この外挿は実測期間を超えても同一の分解曲線が継続するとの仮定に基づいている。

含量のみならず、分解生成物の量やその他の適切な測定項目についても評価する必要がある。




2.1.10. 取扱い上の注意／表示

貯蔵方法は、関連する国内／地域の基準に従った表示をするために、原薬の安定性評価に基づいて決めなければならない。

必要に応じ、個別の指示が付される。凍結してはならない原薬については特に注意を要する。

「成り行き温度」、「室温」等の用語の使用は避ける。

リテスト期間は安定性試験成績に基づいて定められる。再試験日は容器ラベルに適切に表示する。

ガイドラインの適用範囲

今週は下記のガイドラインを見ていきます。

安定性試験ガイドラインの改定について

医薬審発第0603001号
平成１５年６月３日
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1.2. ガイドラインの適用範囲

本ガイドラインの適用対象は、医療用医薬品のうちの新有効成分含有医薬品である。

本ガイドラインは、現時点において、それ以外の申請区分の申請のために提出すべき試験を対象としていない。

特定の製剤等に対する検体の採取及び試験方法についての詳細は、本ガイドラインの対象としていない。

新剤型並びに生物薬品（バイオテクノロジー応用製品/生物起源由来製品）についてのガイダンスはＩＣＨガイドラインＱ1Ｃ及びＱ5Ｃにそれぞれ記載されている。




1.3. 一般原理

医薬品の承認申請における安定性試験は、温度、湿度、光等の様々な環境要因の影響の下での品質の経時的変化を評価し、原薬のリテスト期間、製剤の有効期間及び医薬品の貯蔵条件の設定に必要な情報を得るために行う試験である。

本ガイドラインに定義されている試験条件はＥＣ、日本及び米国の3 極における気象条件の影響を分析した結果に基づいて選択されている。

世界各地の平均キネティック温度は気候データから求めることができ、そして世界を四つの気候区域�T-�Wに分けることができる。

本ガイドラインは気候区域�Tと�Uを対象にしている。本ガイドラインに従って実施され、かつ、表示が国内/地域の基準に合っている場合には、ＥＣ、日本及び米国の3 極のいずれか一地域で行われた安定性に関する試験の成績は、原則として、他の二つの地域においても添付資料として使用できることとされている。






2 ．ガイドライン

2.1. 原薬

2.1.1. 一般的事項

原薬の安定性に関する資料は、その医薬品の安定性を系統的に評価するために欠くことのできないものである。

2.1.2. 苛酷試験

原薬の苛酷試験は、生成の可能性がある分解生成物を同定するのに役立ち、それによって分解経路や医薬品本来の安定性を明らかにしたり、安定性試験に用いる分析方法の適合性を確認することができる。

個々の原薬及び製剤の種類により、苛酷試験の内容は決まる。

苛酷試験は、通常１ロットの原薬について行い、加速試験の温度条件よりも10℃ずつ高くなっていく温度（例えば、50℃、60℃、…）、適切な湿度（例えば、75％RH 以上）、酸化及び光分解による影響を検討する。

さらに、溶液又は懸濁液中では、広い範囲のｐＨ領域における加水分解に対する反応性を検討する。

光安定性試験は苛酷試験のうち、不可欠な構成要素である。

光安定性試験のための標準条件は、ＩＣＨガイドラインＱ１Ｂに述べられている。


苛酷条件下での分解生成物を調査することは、分解経路を確立したり、適切な分析方法の開発ならびに適合性の確認に役立つ。しかし加速試験又は長期保存試験で生成しないことが示されれば、その分解生成物について特に検討する必要はない。これらの試験成績は、行政当局に提出される資料として必要となる。






2.1.3. ロットの選択

正式な安定性試験（長期保存試験及び加速試験）は、3 ロット以上の基準ロットについて実施する。

検体は、パイロットスケール以上で製造されたロットとし、生産ロットで適用される最終的な方法を反映する製造方法及び製造工程で製造されたものとする。

安定性試験に使用するロットの品質は、実生産スケールで製造されるものの品質を反映するものである。

他の安定性試験成績は参考資料として提出できる。




2.1.4. 容器施栓系

検体の容器施栓系は、申請するものと同一のもの又はそれに準ずるものとする。


2.1.5. 規格

規格、即ち測定項目、分析方法及び判定基準は、ＩＣＨガイドラインＱ６Ａ及びＱ６Ｂに記載されている。

原薬中の分解生成物の規格は、ＩＣＨガイドラインＱ３Ａで論議されている。

安定性試験は、保存により影響を受け易い測定項目及び品質、安全性又は有効性に影響を与えるような測定項目を選定する。

試験には、原薬の物理的、化学的、生物学的及び微生物学的測定項目を適切に含める。測定方法としては、安定性試験に用いる方法として適合性が検証された分析方法を採用する。

測定の繰り返しの必要性及び回数は、バリデーション試験の結果に基づき決定する。





2.1.6. 測定時期

長期保存試験における測定時期は、原薬の安定性の特性を十分に把握できるように、1年以上のリテスト期間を設定する原薬については、通常、1 年目は3 カ月毎、2 年目は6カ月毎、その後はリテスト期間を通して1 年毎とする。

また、加速試験にあっては試験開始時と終了時を含めて、6 カ月の試験につき3 回以上（例えば、0、3、6 カ月）行うことが望ましい。

開発時の経験に基づいて、加速試験の結果に品質の明確な変化が示されることが予想される場合には、測定終了時において検体数を増やして試験を行うか、又は試験計画に4 番目の測定時点を加えることにより、増強した試験を行う。

加速試験において品質の明確な変化が示されたために、中間的な条件での試験が必要になった場合には、試験開始時と終了時を含めて、12 カ月の試験につき4 回以上（例えば、0、6、9、12 カ月）行うことが望ましい。





2.1.7. 保存条件

一般に、原薬の安定性は、熱安定性と必要であれば湿度に対する安定性が試験できるような適切な保存条件において評価されるべきである。

保存条件及び試験期間は、貯蔵、流通及びそれに続く使用を十分考慮にいれたものとする。

長期保存試験は、申請時において、試験の途中であっても3 ロット以上の基準ロットの12 カ月以上の期間の試験成績をもって承認申請して差し支えないが、申請されるリテスト期間を保証する十分な期間継続する。

承認申請後引き続き実施した成績は、行政当局の求めに応じて提出する。

加速試験成績又は必要に応じて中間的な保存条件で試験された成績は、輸送中に起こりうる貯蔵方法からの短期的な逸脱の影響を評価するために利用される。


原薬の長期保存試験の保存条件、加速試験の保存条件及び必要な場合の中間的試験の保存条件の詳細は、下記に示す。後続の項に該当しない原薬は、一般的な原薬として取り扱う。根拠があれば、他の保存条件を採用することができる。





25℃±2℃／60％RH±5％RH で長期保存試験を行い、加速試験において、6 カ月の試験のいずれかの時点で、「明確な品質の変化」が認められた場合、中間的な条件で追加の試験を実施し、「明確な品質の変化」の基準に対して評価しなければならない。

中間的試験は、別に何か根拠がない限りすべての試験を実施する。

承認申請時には、中間的な条件で実施される12 カ月の試験より、6 カ月以上の試験成績を提出する。

以下、原薬についての「明確な品質の変化」とは、規格からの逸脱が認められた場合をいう。



2.1.7.2. 冷蔵庫での保存の場合

冷蔵庫での保存の場合の試験成績は、以下に示された場合以外は、本ガイドラインの「評価」の項に従って評価する。

加速試験において、測定開始後3 カ月から6 カ月の間に「明確な品質の変化」が認められた場合、リテスト期間は長期保存試験から得られる試験成績（リアルタイムのデータ）に基づいて設定する。

加速試験において、測定開始後3 カ月以内に「明確な品質の変化」が認められた場合、輸送中や取り扱い中等における貯蔵方法からの短期的な逸脱の影響に関する試験成績を用意する。

この場合、適切ならば、1 ロットの原薬につき3 カ月より短期間に、通常より多い測定時点で追加試験を行うことにより説明してもよい。

測定開始後3 カ月以内に「明確な品質の変化」が認められた場合、あえて6 カ月まで試験を継続する必要はない。





2.1.7.3. 冷凍庫での保存の場合

冷凍庫での保存の場合のリテスト期間は、長期保存試験で得られる試験成績（リアルタイムのデータ）に基づいて設定する。

冷凍庫での保存の場合は、加速試験がないので、輸送中や取り扱い中等における貯蔵方法からの短期的な逸脱の影響を説明するため、上昇させた温度（例えば、5℃±3℃又は25℃±2℃）で適切な期間にわたる試験を1 ロットについて実施する。




2.1.7.4. -20℃以下での保存の場合

-20℃以下で保存される原薬は、個別に妥当な保存条件の下で試験を実施する。

安定性試験ガイドラインの改定について

今週は下記のガイドラインを見ていきます。

安定性試験ガイドラインの改定について

医薬審発第0603001号
平成１５年６月３日
厚生労働省医薬局審査管理課長

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安定性試験ガイドラインの改定について

平成１１年４月８日医薬発第４８１号薬務局長通知に規定する医療用医薬品の新有効成分含有医薬品の製造（輸入）承認申請に際して添付すべき安定性試験成績についての取扱いについては、「安定性試験ガイドラインの改定について」（平成１３年５月１日医薬審発第５６５号医薬局審査管理課長通知）により示されているところですが、今般、日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議（以下「ＩＣＨ」という。）での合意に基づき、別添のとおり「安定性試験ガイドライン」を改め、下記により取り扱うこととしたので、御了知の上、貴管下関係業者に対し周知徹底方ご配慮いただくようお願いいたします。



１．適用

（１）医療用医薬品の新有効成分含有医薬品の安定性試験は、本通知日以降、別添「安定性試験ガイドライン」（以下「本ガイドライン」という。）に従って行われるものであること。



２．留意事項

（１） 次に示す各項において、中間的保存条件が「30℃±2℃／60％RH±5％RH」から「30℃±2℃／65％RH±5％RH」に変更されたこと。

ア．「2.1.7.1. 一般的な原薬」の項における保存条件


イ．「2.2.7.1. 一般的な製剤」の項における保存条件

ウ．「2.2.7.3. 半透過性の容器に包装された製剤」の項における保存条件

エ．「3．用語集」中の「中間的試験」の項



（２）次に示す各項において、長期保存試験の保存条件「25℃±2℃／60％RH±5％RH」に代えて「30℃±2℃／65％RH±5％RH」の保存条件を採用することができること。

ア．「2.1.7.1. 一般的な原薬」の項における保存条件

イ．「2.2.7.1. 一般的な製剤」の項における保存条件



（３）「2.2.7.3. 半透過性の容器に包装された製剤」の項において、長期保存試験の保存条件「25℃±2℃／40％RH±5％RH」に代えて「30℃±2℃／35％RH±5％RH」の保存条件を採用することができ、相当する水分損失の比率の例に加えられること。



（４）試験の途中で、中間的保存条件を「30℃±2℃／60％RH±5％RH」から「30℃±2℃／65％RH±5％RH」に変更することはできるが、それぞれの保存条件及び変更日時を明確に記録し、承認申請において記述しなければならないこと。



（５） 本ガイドラインがICHの各国において通知されてから３年以降に承認申請する際には、中間的保存条件「30℃±2℃／65％RH±5％RH」が適用できる場合は、全期間にわたって「30℃±2℃／65％RH±5％RH」で行った試験で得た試験成績をもって申請することが推奨される。


（６）原薬の安定性試験を考慮し、有効期間の代わりにリテスト期間を設定し、申請することができる場合があること。その場合には、備考欄にその旨を明記すること。


（７）新有効成分含有医薬品については、製剤のみの承認申請を行う場合においても、原薬に関する安定性試験成績を提出すること。


（８）安定性試験に関する資料の提出にあたっては、以下の点に留意すること。

ア． 試験資料は、邦文で記載する。なお、当該資料が翻訳されたものである場合には、その全文を翻訳し、翻訳前の原文も併せて提出する。また、参考として、翻訳者及び最終的に吟味した専門技術者の氏名及び所属を記載する。ただし、原文が英語で記載されたものであれば、その原文を提出することで差し支えない。

イ． 安定性試験に使用したロットについて、ロット番号、製造スケール、製造年月日及び製造場所を記載する。



1.1. ガイドラインの目的

本ガイドラインはＩＣＨ安定性ガイドラインの改定版であり、ＥＣ、日本及び米国3極内において新有効成分含有医薬品の原薬及び製剤の承認申請を行うときに必要な安定性試験成績を示したものであり、3 極以外の地域における承認申請や当該地域への輸出のための承認申請のための試験を対象とすることを必ずしも目的としているものではない。

本ガイドラインは、新有効成分含有医薬品の原薬及び製剤の安定性試験成績の主要部分を示したものであるが、試験対象となる物質の特性や特殊な科学的理由のために実際に直面しうる状況に対して柔軟に対応する必要がある。科学的に妥当な理由がある場合には、本ガイドライン以外の適切な実施方法を用いてもよい。