2014年07月10日

署名等がなされた治験関連文書の交付方法及び留意事項

今週は「「治験関連文書における電磁的記録の活用に関する基本的考え方」の一部改正について」を見ます。

いつものとおりただのコピペなので、自分で読む!という方はスキップしてください。(多分、来週も。)


平成26年7月1日事務連絡 厚生労働省医薬食品局審査管理課

「治験関連文書における電磁的記録の活用に関する基本的考え方」の一部改正について
     ↓
https://sites.google.com/site/zhiyanniguansurutongzhiji/denzi

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D署名等がなされた治験関連文書の交付方法及び留意事項

GCP省令等で署名等が求められている文書のうち、症例報告書に関しては、既に電磁的記録及び電子署名の活用が進んでいる。

また、症例報告書以外の文書は、本文書において対象とする治験依頼者等、実施医療機関及び治験審査委員会の間で授受される文書ではないことから、ここでは「C署名等の必要性 A)GCP省令等で規定されていないが、署名等を求められることがある文書」に示される文書を対象にその交付方法及び留意事項を示す。



@)紙記録に署名等したものをスキャンし電磁的記録として交付する場合

以下の手順を明確に規定し、作業が実施されたことを検証できるように記録する。

・作業責任者及び作業者の役割と責務

・スキャンするための業務の流れ(作業の実施時期や対象文書等)

・記録するファイルの形式、名称の付け方等の規定

・署名等された文書の保管方法




A)電磁的記録に電子署名を付して交付する場合

文書ごとに電子署名を付す場合及び文書管理システム等自体に署名機能を組み込む場合が考えられるが、いずれの場合であってもER/ES指針の電子署名利用のための要件を満たすことが重要であり、また、電磁的記録の変更や不正な修正が行われた場合等に検出・検証できるようにしておく必要がある。

なお、電子署名の実施に当たっては、電子署名を利用するためのID・パスワード等の発行及び管理等を適切に行い、電子署名の実施者を限定し、それが検証できるように記録することが必要である。





E交付先における留意事項

治験依頼者等が治験関連文書を交付する場合には、紙記録であっても、電磁的記録であっても、GCP省令で規定される実施医療機関の長や治験責任医師等に交付する必要がある。

なお、当該受領業務が治験協力者等に分担され、かつ、治験協力者等から本来受領すべき者に届く手順が明確に確立されている場合には、治験協力者等を介して交付することも可能である。

また、このような方法で交付する場合には、治験関連文書を受領した治験協力者等から実施医療機関の長や治験責任医師等に交付されていることが検証できるような記録を保存する必要がある。

なお「交付先の設定を誤ることで情報が届かなくなる」、「受領担当者を単独で登録し、長期休暇等で情報が届かなくなる」といった事例が発生しないよう留意する必要がある。




Fファイル形式に関する留意事項

「2.治験関連文書を電磁的記録として扱うことに関する法令上の整理(3)電磁的記録を利用する上での一般的な留意事項」において示したとおり、開発会社独自のファイル形式や特定の環境でしか確認できないファイル形式で交付された電磁的記録は、将来的にソフトウェア等のバージョンアップ及び開発中止等によって、閲覧できなくなる危険性がある。

このため、治験依頼者等、実施医療機関及び治験審査委員会は、治験関連文書を電磁的記録として交付するに当たり、いずれの環境でもほぼ同様の状態で文書や画像等を閲覧できる可能性が高いファイル形式(例えば、PDF等の国際標準化機構で標準化されたファイル形式。)を活用することが望ましい。

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2014年07月09日

事実経過を検証するための記録

今週は「「治験関連文書における電磁的記録の活用に関する基本的考え方」の一部改正について」を見ます。

いつものとおりただのコピペなので、自分で読む!という方はスキップしてください。(多分、来週も。)


平成26年7月1日事務連絡 厚生労働省医薬食品局審査管理課

「治験関連文書における電磁的記録の活用に関する基本的考え方」の一部改正について
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B事実経過を検証するための記録

GCP省令では、事実経過を検証するための記録について具体例が示されていないため、個々の事例において適切な方法を検討されたい。

例として以下に示したようなものが考えられる。


@)メールによる交付の場合

【交付側】

・送信メール及び受領返信メールを保存する。

・送信簿を作成し、送信者、送信日時、送信内容を記録する。

・電話等で、受領されていることを確認しモニタリング報告書等に記録する。


【受領側】

・受信メール及び受領返信メールを保存する。

・受信簿を作成し、受信者、受信日時、受信内容を記録する。

・代理受信を行う場合、本来の受領者へ交付されていることを検証できるように記録する。



A)DVD−R等による交付の場合

【交付側】

・交付資料に添付する鑑の複写及び送付した記録(送付伝票等)を保存する。

・受領票等に受領者の署名等を受ける。又は、受領されていることを確認しモニタリング報告書等に記録する。

・送付簿を作成し、送付者、送付日時、送付内容を記録する。



【受領側】
・DVD−R等に添付された鑑に受領印を押し保存する。

・受領簿を作成し、受領者、受領日時、受領内容を記録する。



B)クラウド等システムによる交付の場合

・クラウド等システムにログを残す。

・受領後速やかに保存し、その保存ログで受領されたことを記録させる。

・受領簿を作成し、受領者、受領日時、受領内容を記録する。




※その他留意すべき事項

・クラウド等システムを利用する場合において、事実経過を検証するための記録としてログを活用することは有用な手段であるが、この場合には、ER/ES指針を遵守して管理する必要がある。

なお、交付側がクラウド等システムにアップロードするだけでは法令上の交付が成立していないことに留意する必要がある。


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「なお、交付側がクラウド等システムにアップロードするだけでは法令上の交付が成立していないことに留意する必要がある。」!!


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ER/ES指針では、保存情報の作成者が明確に識別できることや監査証跡が自動的に記録され、記録された監査証跡はあらかじめ定められた手順で確認できることが望ましいと規定されている。

しかし、適切な管理が行われていれば自動生成以外の手段で操作履歴を記録/管理することも認められている(パブリックコメント回答69)。

例えば、具体的な保存手順を定めメール等の記録とともに保存することでもよい。

・レター等に受領印を押す等の措置については、事実経過を検証するための記録として有効であり、改変には当たらない。





C署名等の必要性

治験関連文書は、署名等の必要性から、以下の3つに分類され、これらの文書を電磁的記録として交付する場合には、その署名等の位置づけを理解して行う必要がある。

@)GCP省令等で署名等が求められている文書

・症例報告書

・監査証明書・監査報告書

・同意文書

・治験実施計画書の合意を証するための記録

・契約書


A)GCP省令等で規定されていないが、署名等を求められることがある文書

・緊急の逸脱の通知文書

・治験の変更に関する報告書

・治験薬割付コードの開封記録

・治験責任医師からの重篤な有害事象報告等

B)署名等が必要と考えにくい文書

上記@)及びA)に該当しない文書


@)は作成者による署名等が必要である(パブリックコメント回答109)が、その他の文書では、その他の記録からその真正性が客観的に確保されれば、医療機関内に保存されるその他の記録の有無も踏まえて、署名等の必要性を判断できる。


なお、「電子署名及び認証業務に関する法律」(平成12 年5月31 日法律第102号)第3条において、電磁的記録は本人による電子署名が行われているときに、真正に成立したものと推定されることが規定されており、電磁的記録の真正性を確保するために電磁的記録に電子署名(デジタル署名を含む。)が行われることがある。

しかし、ER/ES指針が適応される文書(治験関連文書を含む。)においては、必ずしも電子署名が求められているわけではない(パブリックコメント回答62)。



●パブリックコメントの回答
    ↓
https://sites.google.com/site/zhiyanniguansurutongzhiji/er-esgaidorain



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2014年07月08日

電磁的記録を利用する上での一般的な留意事項(電磁的記録の特性)

今週は「「治験関連文書における電磁的記録の活用に関する基本的考え方」の一部改正について」を見ます。

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平成26年7月1日事務連絡 厚生労働省医薬食品局審査管理課

「治験関連文書における電磁的記録の活用に関する基本的考え方」の一部改正について
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(3)電磁的記録を利用する上での一般的な留意事項(電磁的記録の特性)

電磁的記録によって文書を保存等するに当たっては、関係者が電磁的記録の特性を良く理解することが必要である。電磁的記録の利用において、紙記録と比較した利点及び留意点があるが、留意点を十分に理解して対応することで電磁的記録の利点を最大限に活かすことができる場合も多い。


一方で、留意点を十分理解せずに利用した場合には、電磁的記録の消失等が頻繁に生じる等、紙記録と比較した欠点が問題となる可能性がある。

例えば、消失した文書が再現できない場合には、保存義務のある文書を保存していなかっただけではなく、実施義務のある業務自体を実施していなかったと扱われる可能性があるので留意する必要がある。




以下に電磁的記録を利用する上での一般的な留意事項を示す。



●電磁的記録はそれ自体を人の知覚で認識することはできず、その閲覧にはソフトウェアや専用のシステムが必要である。

そのため、開発会社独自のファイル形式や特定の環境でしか確認できないファイル形式で交付された電磁的記録は、将来的にソフトウェア等のバージョンアップ及び開発中止等によって、閲覧できなくなる危険性がある。



●電磁的記録を保存するためのDVD−R等の記録媒体は、特定の読取装置が必要である。

そのため、その読取装置が使用できず代替手段もない場合には、閲覧できなくなる危険性がある。



●記録媒体の劣化や損壊により、保存している電磁的記録が滅失又は棄損してしまう危険性がある。

電磁的記録の場合、一部分の劣化であっても全て判読できなくなる危険性が高く、紙記録に比べてより留意する必要がある。



●電磁的記録や関連情報(システム時刻、ログの内容等)は、ユーザーの過失や意図的な改ざん、コンピュータウイルスの感染、第三者の不正なアクセス等により書換えられる危険性があり、セキュリティ管理が不十分な場合に、より増大する。







(4)ER/ES指針について

「医薬品等の承認又は許可等に係る申請等における電磁的記録及び電子署名の利用について」(平成17年4月1日付け薬食発第0401022号厚生労働省医薬食品局長通知)の別添(以下「ER/ES指針」という。)は、医薬品、医薬部外品、化粧品及び医療機器の承認又は許可等並びに適合性認証機関の登録等に係る申請、届出又は報告等に関する資料及び当該資料の根拠となる資料について、電磁的記録として提出又は保存する場合の留意事項をまとめたものである。

 ●ER/ES指針
    ↓
https://sites.google.com/site/zhiyanniguansurutongzhiji/er-esgaidorain



治験関連文書を電磁的記録として保存等する場合にもER/ES指針を遵守する必要がある。

しかし、ER/ES指針の適用範囲は広く、GCP省令で規定される文書に限っても、様々な位置づけの文書(例えば、原資料、関係者間で授受される文書、治験依頼者等のみで保存される文書。)が対象となっている。

また、電磁的記録及び電子署名利用のための一般的な要件等は示されているが、当該文書の作成者等が信頼性の確保を十分に考慮し妥当性や正当性を判断した上で対応することを基本としているため、具体的な要件は示されていない。


さらに、電磁的記録利用のための要件については「電磁的記録利用システム及びその運用方法により、電磁的記録の真正性・見読性・保存性が確立されていること」とされており、電磁的記録の真正性等は、「電磁的記録利用システム」と「その運用方法」の両者で確立できればよい。

しかし、治験に関わる全ての関係者の間でこの要件について共通の認識が得られていないために、電磁的記録の真正性等を確立するためには全ての業務のシステム化が必要と考えられ、その実現に向けた議論に終始し、結果的に電磁的記録の活用が進んでいないのが現状である。


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「電磁的記録の真正性等を確立するためには全ての業務のシステム化が必要と考えられ、その実現に向けた議論に終始し、結果的に電磁的記録の活用が進んでいないのが現状である。」!!

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なお、「「医薬品等の承認又は許可に係る申請に関する電磁的記録・電子署名利用のための指針(案)」に関する意見・情報の募集結果について」(平成17年5月9日厚生労働省医薬食品局審査管理課。以下「パブリックコメント回答」という。)もER/ES指針の理解の一助となるため、適宜参考にされたい。


●パブリックコメントの回答
    ↓
https://sites.google.com/site/zhiyanniguansurutongzhiji/er-esgaidorain





3.治験関連文書を電磁的記録として保存等する場合の留意事項

(1)治験関連文書を電磁的記録として交付する場合の方法及び留意事項

治験関連文書を電磁的記録として扱うに当たっては、電磁的記録として扱うために必要十分な要件を踏まえて整理する必要がある。

治験関連文書を交付する場合の必要十分な要件は、紙記録であっても電磁的記録であっても、「必要な情報が適切な相手に迅速に届けられ、評価されていること」、「事実経過が検証できるよう記録されていること」、「事実経過の記録と交付された文書が交付側及び受領側で適切に保存されていること」である。


以下に治験関連文書を電磁的記録として交付する場合の方法及び留意事項を示す。


@交付方法

治験関連文書を電磁的記録として交付する場合、治験依頼者等、実施医療機関及び治験審査委員会は、省令第44 号第11 条第1項に規定される方法で行う必要がある。

また、GCP省令第10 条第1項又は第15 条の7第1項に規定される治験関連文書を電磁的記録として交付する場合には、各条中に規定される方法で行う必要がある。

規定されている方法は同一であり、具体的には以下の方法が考えられる。


・e-メールに添付し交付(以下「メールによる交付」という。)

・DVD−R等を交付(以下「DVD−R等による交付」という。)

・クラウド等システムに対して、アップロードし、受領者がダウンロードする方法により交付(以下「クラウド等システムによる交付」という。)


なお、交付形態に関する規定はないが利便性の問題から書面で交付されている治験関連文書(例えば、GCP省令第20 条/第26 条の6に基づき通知される副作用情報。)を電磁的記録として交付する場合にも、上記の方法を参考に行うことで差し支えない。






A電磁的記録を交付する際の留意事項

ER/ES指針では、治験関連文書を交付する際の留意事項が示されていない。

しかし、治験依頼者等及び実施医療機関は、治験関連文書を電磁的記録として交付するに当たっては、e-文書法、省令第44 号及びGCP省令に基づき、以下の点が求められることを理解して対応する必要がある。


・ 受領側から電磁的記録の交付について承諾を得ること。

また、受領側から承諾が得られない場合には利用できない。

なお、交付側及び受領側で承諾書や確認書の作成を求めるものではない。



・ 受領側が電磁的記録の出力による書面を作成できること。

・ 交付側及び受領側が授受された治験関連文書を保存していること。

・ 交付側及び受領側が授受された事実経過を検証できるように記録し、その記録(以下「事実経過を検証するための記録」という。)を保存していること。

・ GCP省令、薬事法、その他関連法規及び関連通知(以下「GCP省令等」という。)で署名又は記名押印(以下「署名等」という。)が求められている場合、当該治験関連文書に署名等がされていること。

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2014年07月05日

「治験関連文書における電磁的記録の活用に関する基本的考え方」の一部改正について

今週は「「治験関連文書における電磁的記録の活用に関する基本的考え方」の一部改正について」を見ます。

いつものとおりただのコピペなので、自分で読む!という方はスキップしてください。(多分、来週も。)

ところどころで、関係しそうなページにリンクを張ります。(時々、チャチャも入れています。)


平成26年7月1日事務連絡 厚生労働省医薬食品局審査管理課

「治験関連文書における電磁的記録の活用に関する基本的考え方」の一部改正について
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https://sites.google.com/site/zhiyanniguansurutongzhiji/denzi

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治験関連文書における電磁的記録の活用に関する基本的考え方(以下「基本的考え方」という。)については、平成24 年度の厚生労働科学研究費補助金医薬品・医療機器等レギュラトリーサイエンス総合研究事業における「医師主導治験等の運用に関する研究」での検討を踏まえ、「治験関連文書における電磁的記録の活用に関する基本的考え方について」(平成25 年7月31 日付け厚生労働省医薬食品局審査管理課事務連絡)により示してきたところです。

今般、下記のとおり基本的考え方を改正し、別添のとおりとしましたので、業務の参考として、貴管下関係業者及び医療機関等に対し周知いただきますよう御配慮願います。



1.改正の趣旨

平成25 年度の医薬品・医療機器等レギュラトリーサイエンス総合研究事業における「治験活性化に資するGCP の運用等に関する研究」での継続的な検討や、基本的考え方を示した後の電磁的記録の取扱いの状況等を踏まえ、基本的考え方の3.治験関連文書を電磁記録として保存等する場合の留意事項
における、(1)Gii)交付用フォルダに格納されるファイル名称について、その一部を見直すこととしたもの。



2.主な改正内容

(1)文書の訂正のためファイルを修正した場合等に、修正されたことをファイル名から識別するため、ファイル名の中で「同一統一書式の版数」を記載することとしたこと。


(2)治験責任医師及び治験分担医師の履歴書に限り、治験責任医師と治験分担医師のいずれのものであるかをファイル名から識別するため、「同一統一書式の連番」の最初に、治験責任医師の場合はPを、治験分担医師の場合はSを付すこととしたこと。

(3)有害事象に関する報告書に限り、記述される被験者及びその被験者の報告書の報数をファイル名から識別するため、ファイル名の中で、「被験者識別記号」と「報数」を記載することとしたこと。

(4)以上を踏まえ、新たな「治験の依頼等に係る統一書式」に基づき作成された文書の名称の例を、別紙において示したこと。

(5)統一書式に添付して交付される治験実施計画書、治験薬概要書等のファイルの名称についても、原則として、統一書式のファイル名に準じ、連番、版数及び作成年月日を付与することとしたこと。


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ここまで読むと、「なぁ〜〜んだ、ファイル名のつけ方を変えただけか」と思いがちですが、そうではないので、しっかりと読んでいきましょう。


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「治験関連文書における電磁的記録の活用」に関する基本的考え方

1.趣旨

治験の実施に当たっては、「医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令」(平成9年厚生省令第28 号。以下「GCP省令」という。)に基づき、治験に係る様々な文書を交付及び保存(以下「保存等」という。)をする必要がある。

これらの業務は治験を実施する上で必要不可欠であるが、同時に治験審査委員会等の業務のIT化(審査資料の電子ファイル化等)及び実施医療機関における情報伝達の効率化等が求められている。

本文書は、治験依頼者等、治験審査委員会、実施医療機関の長及び治験責任医師との間で授受される治験関連文書を電磁的記録として保存等することに関する基本的考え方を示し、治験に関わる全ての関係者の認識を統一することにより、治験手続きの効率化に寄与することを目指すものである。

なお、本文書においては、GCP省令に基づき治験依頼者等と実施医療機関の長及び治験責任医師との間、実施医療機関の長と治験審査委員会との間で授受される治験関連文書(以下「治験関連文書」という。)を電磁的記録として保存等する場合を対象とした。



2.治験関連文書を電磁的記録として扱うことに関する法令上の整理

(1)e-文書法と厚生労働省令第44号

「民間事業者等が行う書面の保存等における情報通信の技術の利用に関する法律」(平成16年12月1日法律第149号。以下「e-文書法」という。)及び「厚生労働省の所管する法令の規定に基づく民間事業者等が行う書面の保存等における情報通信の技術の利用に関する省令」(平成17年3月25日厚生労働省令第44号。以下「省令第44号」という。)において、厚生労働省の所管する法令に係り、民間事業者等が書面により行わなければならないとされている文書の保存等を電磁的記録として行うことが認められている。




●「民間事業者等が行う書面の保存等における情報通信の技術の利用に関する法律」(平成16年12月1日法律第149号。以下「e-文書法」という。)
        ↓
https://sites.google.com/site/zhiyanniguansurutongzhiji/er-esgaidorain


●「厚生労働省の所管する法令の規定に基づく民間事業者等が行う書面の保存等における情報通信の技術の利用に関する省令」(平成17年3月25日厚生労働省令第44号。以下「省令第44号」という。)
        ↓
https://sites.google.com/site/zhiyanniguansurutongzhiji/er-esgaidorain



省令第44号では、電磁的記録として作成するための方法(第6条)、電磁的記録として交付するための方法(第11条第1項)、電磁的記録として保存するための方法(第4条第1項)及び電磁的記録として保存等できる文書の範囲(別表)が規定されている。


さらに別表第1の表2、表4又は表3に掲げる文書(医師法・歯科医師法に基づく診療録、薬剤師法に基づく処方せん等を含む。)を電磁的記録として保存する場合には、第4条第4項で規定される@機器上への表示及び書面の作成ができること(見読性)、A保存期間中の改変、消去について確認でき、責任の所在が明らかであること(真正性)、B復元可能な状態で保存する措置を講じておくこと(保存性)が求められており、別表第1の表1に掲げる文書(GCP省令に基づき交付される治験関連文書を含む。)を電磁的記録として保存する場合には、第4条第3項で規定される機器上への表示及び書面の作成ができること(見読性)が、別表第4に掲げる治験関連文書を電磁的記録として交付する場合には、第11条第2項で規定されるように当該記録が書面を作成することができるものであることが求められている。




(2)治験関連文書の電磁的記録としての交付及び保存

治験関連文書は、GCP省令において規定されている交付形態から、@書面による交付が求められている治験関連文書、A電磁的記録として交付することも可能とされる治験関連文書(GCP省令第10条又は第15条の7に基づき提出される事前提出資料等)、B交付形態に関する規定はなく、利便性の問題から書面で交付される治験関連文書(GCP省令第20条又は第26条の6に基づき通知される副作用情報等)に分類されているが、全て電磁的記録として交付することが可能である。

また、治験関連文書は省令第44号の別表第1の表1において、電磁的記録として保存できる文書としても規定されていることから、全て電磁的記録として保存することが可能である。

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「全て電磁的記録として交付することが可能である」!!

「全て電磁的記録として保存することが可能である」!!

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また、治験関連文書を電磁的記録として保存する場合、(1)で述べたように、省令第44号第4条第3項で規定される見読性のみが求められており、同条第4項で規定される真正性、見読性、保存性まで求められていない。

しかしながら、治験関連文書を電磁的記録として保存する場合は、紙記録として保存する場合と同様に、治験に関する全ての情報を、正確に報告、解釈及び検証することが可能となるように記録し、取扱い及び保存する必要があることを踏まえると、真正性、見読性、保存性の確保が重要である。

なお、以下の(3)及び(4)に示す点にも留意する必要がある。


(明日へ続く)


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2014年07月04日

ヒト初回投与試験の安全性を確保:質疑応答集(Q&A)(2)

今週は『医薬品開発におけるヒト初回投与試験の安全性を確保するためのガイダンス 』だぞ!


●「医薬品開発におけるヒト初回投与試験の安全性を確保するためのガイダンス 」

薬食審査発0402第1号 平成24年4月2日 厚生労働省医薬食品局審査管理課長
   ↓
http://www.pmda.go.jp/kijunsakusei/file/guideline/new_drug_non-clinical/T120406I0010.pdf


●「医薬品開発におけるヒト初回投与試験の安全性を確保するためのガイダンスに関する質疑応答集(Q&A)」について

事務連絡 平成24年4月2日 厚生労働省医薬食品局審査管理課
   ↓
http://www.pmda.go.jp/kijunsakusei/file/guideline/new_drug_non-clinical/T120409I0010.pdf


今週も僕が興味を持ったところだけコピペ(完コピ)しているだけなの、ご興味の無い方は今週はスキップしてくださいね。

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今日は「医薬品開発におけるヒト初回投与試験の安全性を確保するためのガイダンスに関する質疑応答集(Q&A)」について、です。




Q3

本ガイダンスでは,3.4.2.b ヒト初回投与量の設定の項に,「例えば癌患者における従来の細胞毒性を有する被験薬のような場合では,その他の手法も考慮される.」と記載されているが,その他の手法とはどのような手法か.



A

細胞毒性を有する抗悪性腫瘍薬の場合,多くの低分子医薬品では,げっ歯類で供試動物の10%に重篤な毒性が発現する投与量(STD10)の1/10量を初回投与量として設定するのが一般的です.

非げっ歯類が最も適切な動物種である場合には,重篤な毒性が発現しない最大投与量(死亡,致死性の毒性又は非可逆的な毒性を生じさせない最高投与量)の1/6量が,通常初回投与量として適切と考えられます.


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Q4

3.4.2.b ヒト初回投与量の設定について, 具体的に例示してほしい.


A

2種類の標的分子の活性中和を薬理作用とするモノクローナル抗体医薬品のモデル事例(両事例とも毒性試験から得られているNOAELは10mg/kgの場合)を使って,ヒト初回投与量の設定の具体例を示します。

これらの事例はあくまでも一例に過ぎず,初回投与量は事例ごとに科学的根拠に基づいて決定すべきことを申し添えます.


事例1はNOAELを設定根拠した事例,事例2はMABELを設定根拠にした事例を示しますが,これらの事例のように体重あたりの投与量として得られたMABELまたはNOAEL(mg/kg)の他, 体表面積(m2)あたりの投与量(mg/m2)が試験動物とヒトで一定になるよう換算したヒト等価用量(HED: Human Equivalent Dose)を使用する場合も考えられます.


一般的に抗体または受容体融合タンパク質医薬品では,ヒトへの外挿性に関してこれまでの臨床経験や薬物動態(PK)や薬力学(PD)的知見の類似性などの理由から,体重(kg)換算が適切な場合が多いと思われますが,今後益々開発が促進される非天然型の改変抗体等に関しては,新たな知見や経験の蓄積に応じて,検討すべきです.



(事例1)

既に同じ分子を標的とした類似医薬品が市販され,類似医薬品での臨床用量や作用機序等が明確であったため,カニクイザルを動物モデルとした毒性試験からNOAELを基準とした初回投与量を算出した.

すなわち,NOAEL10 mg/kgを安全係数10で除し,初回投与量を1 mg/kgと算出した.

この用量はカニクイザルを用いた類似医薬品との薬物動態(PK)及び薬力学(PD)的知見の比較などから予想される予想臨床薬効用量と比較して著しく高い値では無いと推定されたため,1mg/kgを初回投与量とした.



(事例2)

新規の標的分子のため,標的分子の組織分布,in vitroの知見等で動物モデルとして選択されたカニクイザルを用いた薬力学(PD)的試験からMABELを基準とした初回投与量を算出した.

in vivo及びin vitroにおける試験データから算出したMABELは,それぞれ0.5 mg/kg と10μg/mL(in vivoの0.1mg/kgに相当と推測)であった.

当該事例では適切な動物モデルを用いた試験において薬理活性を定量できるバイオマーカーがあったため,in vivo試験のMABELである0.5mg/kgに基づいて初回投与量を設定した.

すなわち,0.5 mg/kgに安全係数10を除し初回投与量を0.05 mg/kgと算出した.


以上

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