ヒト初回投与試験の安全性を確保：毒性試験

今週も『医薬品開発におけるヒト初回投与試験の安全性を確保するためのガイダンス 』だぞ！


●「医薬品開発におけるヒト初回投与試験の安全性を確保するためのガイダンス 」

薬食審査発0402第1号 平成24年4月2日　厚生労働省医薬食品局審査管理課長
　　　↓
http://www.pmda.go.jp/kijunsakusei/file/guideline/new_drug_non-clinical/T120406I0010.pdf


●「医薬品開発におけるヒト初回投与試験の安全性を確保するためのガイダンスに関する質疑応答集（Ｑ＆Ａ）」について

事務連絡 平成24年4月2日　厚生労働省医薬食品局審査管理課
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http://www.pmda.go.jp/kijunsakusei/file/guideline/new_drug_non-clinical/T120409I0010.pdf


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●3.3.5 毒性

毒性試験は適切な動物種を用いて実施し，原則としてトキシコキネティクスを含めて評価すべきである．

ヒトでのリスクを増大する要因が特定された場合には（3.1），必要に応じて適切な評価項目の追加を検討すべきである．


適切でない動物種を用いた毒性試験からは誤った結論が導かれる可能性がある．

相同タンパク，遺伝子改変動物，あるいはヒト細胞等を用いたin vitro試験により，被験薬の安全性評価に資する情報が得られる場合がある．


ヒトタンパクあるいはヒト型タンパクは，実験動物において免疫原性を示す傾向があり，反復投与毒性試験では，中和抗体等の発現により，ヒトでの毒性学的影響を予測困難にする場合がある．

病態モデル動物では，薬理学的作用，薬物動態（PK），疾病に関連する標的分子の発現，臨床での用法／用量及び安全性に関して有益な情報が得られることがある．

このため，非臨床試験で一般的に用いられる動物種に代わって，病態モデル動物を用いた試験が利用される場合があるが，その場合，当該試験が被験薬の安全性評価に有用であることを科学的に説明すべきである．




●3.4 臨床試験

●3.4.1 一般的な考え方


ヒト初回投与試験に参加する被験者の安全性は，有害作用発現のリスク要因を特定し，それを計画的に低減することによって高めることができる．

これらのリスク要因を低減するために，試験計画をたてる際は以下について検討すべきである．

�@ 被験薬の品質に関わるリスク

�A 懸念される毒性

�B 適切な動物モデル（非臨床試験）から得られた知見

�C 適切な被験者集団（健康人・患者）

�D 予想される有害事象／副作用に対する被験者の忍容性

�E 被験者の遺伝学的素因により被験薬の反応に差異がでる可能性

�F 患者が他の医薬品や医療手段から利益を得られる可能性

�G 被験薬の予測される治療濃度域




●3.4.2 治験実施計画書

治験実施計画書は，被験薬ごとに標的分子に関する知見をもとに以下について考察し，被験者の安全性確保に配慮し，その正当性を可能な範囲で示す必要がある．

�@ 対象被験者

�A 実施施設

�B 初回投与量とその設定根拠

�C 投与経路及び速度

�D 投与期間と観察期間

�E 用量群ごとの被験者数

�F 同一用量群内の被験者への投与順序及び間隔

�G 用量漸増の手法

�H 次の用量群への移行基準

�I 投与中止基準，休薬基準，再開基準

�J �G〜�Iの判断根拠となる安全性評価手法

�K 被験者への投与，用量漸増及び臨床試験の変更又は中止手順及びそれらを決定する体制と責任の所在



一般に，被験薬の薬理作用が，生命維持に重要な器官等に大きな影響を示す場合，また，被験薬の投与によるリスクが大きいと懸念される場合，ヒト初回投与試験における安全な投与量の設定，リスクを最小限にする措置がより重要になる．

これらの場合には，ヒト初回投与試験の初回用量の設定や試験デザインにおいてより慎重な予防的措置を考慮する必要性がある．

治験実施計画書には予想される有害事象／副作用を監視・管理するためのリスク管理方法，臨床試験を変更又は中止する手順及びこれらを決定する体制及び責任の所在について記載すべきである．

また，同じ用量群において次の被験者への投与の可否や用量を増加させるべきかの判断基準についても治験実施計画書に記載すべきである．

治験依頼者は，治験実施計画書及び関連するリスク要因について専門家による評価を受け，これらの対策が適切に治験実施計画に組み込まれるようにすべきである．



ヒト初回投与試験でもプラセボ投与が含まれる場合がある．

その場合は，割付コードを開示する条件等を治験実施計画書に記載しておくべきである．

被験者のリスクに関して不確実性の高いヒト初回投与試験の計画においては，非臨床試験における被験薬の薬理作用・毒性作用等の情報と結びつけることのできるバイオマーカー等を考察しておくことが推奨される．





●3.4.2.a ヒト初回投与試験における被験者の選択

通常，初回投与試験では，一部の試験を除いては，被験者が治療上の恩恵を受けることは期待されていない．

従って考慮すべきことは，被験者が患者であれ，健康人であれ，その安全性及び人権の確保であり，臨床試験より得られる知見の重要性である．


患者を対象とする場合においても，特別な理由がない限り被験薬と同時期に別の薬物投与を行うことは避けるべきである．

なぜなら相互作用により患者の反応をより増大させ，有害作用等が被験薬に起因するものか否かの解釈を困難にさせるからである．

従って，当該試験と十分な期間をあけずに別の臨床試験に参加する被験者は正当な理由がない限りヒト初回投与試験に参加させるべきではない．

前の臨床試験の被験薬の薬物動態やその作用が残る期間を考慮し, 治験実施計画書には異なる被験薬の同時又は直後の連続曝露を避けるための明確な除外基準を設けることが重要である．

『薬力学』と『薬物動態』と『安全性薬理』

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●3.3.2 薬力学

薬力学(PD)試験は被験薬の生物学的影響とその標的，並びに作用機序に関する知見を提供するためのものでなくてはならない．

これらのデータは被験薬の薬理学的な特性を明らかにし，最も適切な動物モデルを同定するのに役立つ．被験薬の主たる作用及び副次的作用を，動物及びヒトのin vitro及びin vivo試験で十分に解明すべきである．

これらの試験には標的親和性についての項目が含まれているべきであり，受容体／標的への結合及び占有率，薬理作用の持続時間及び用量−反応関係の検討といった機能的反応と関連づけることが望ましい．

薬理学的作用の用量（濃度）相関性は，主要な薬理作用及び活性本体を特定するために，十分な用量段階を用いて検討すべきである．



●3.3.3 薬物動態

動物及びヒトの薬物代謝や血漿タンパク結合に関するin vitro試験成績, 並びに安全性試験で使用した動物種における全身曝露データをヒト初回投与前に入手できるようにすべきである（ICH S3, S6及び M3（R2）ガイドライン参照）．

適切な動物モデルにおいてヒトでの安全性に影響を与える薬理作用が疑われた場合には，その薬理作用と曝露量(AUC/Cmax)との関係を検討すべきである．



●3.3.4 安全性薬理

ヒト初回投与前には，主要な生理的機能（例えば，心血管系，中枢神経系及び呼吸器系）に及ぼす機能的な影響を明らかにすべきである（ICH S7A, S7B, S6及び M3（R2）ガイドライン参照）．

また，必要に応じて他の器官系への影響を検討するための追加試験を実施する．

特に，種特異性の高い被験薬については，ヒト試料も含めたin vitro試験の実施を検討しなければならない．



（次週へ続く）

『非臨床試験』について

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●3.2.3 非臨床試験で用いた被験薬との品質の一貫性の確保

ヒト初回投与試験に用いる被験薬は，非臨床試験で用いた被験薬との間で，安全性又は有効性に悪影響を与えるような3.2.1で示す構造やその他の特性，3.2.2で示す不純物等のプロファイルが異なるものであってはならない．

生物薬品である被験薬については，ICH Q5E及びS6ガイドラインを参考にして，非臨床試験実施後に被験薬に含まれる有効成分の製法が変更され，変更前後で品質に差異が認められた場合，既存の知見から有効性・安全性に影響がないことを十分に類推できなければ，ヒト初回投与試験に用いてはならない．

類推できない場合は，追加的な非臨床試験を実施し，品質の差異が非臨床試験結果に悪影響を及ぼさないことを確認した上で，ヒト初回投与試験に用いるべきである．





●3.3 非臨床試験

●3.3.1 動物モデルの妥当性の確認

被験薬に対するヒトと動物の生物学的反応は，質的又は量的に異なる場合がある．

一般的に,動物モデルを用いた試験は,以下に示す点でヒトでの安全性又は有効性を十分に評価できないことを理解することが重要である．

種特異性の高い被験薬で動物を用いた非臨床試験を行う場合には，被験薬に対する作用機序及び標的（作用部位）の特性を踏まえ，被験薬に対するヒトと動物の生物学的反応ができるだけ近いと考えられる適切な動物モデルで実施することが必要である．



�@ ヒトで意図する薬理作用が動物で発現されるとは限らないこと


�A 薬物動態学(PK)と薬力学(PD)的結果の関係についての適切な評価が行われない可能性があること


�B ヒトでの毒性学的影響を適切に予測できない可能性があること


�C 生物薬品の場合，ヒト内因性物質との類似性により抗体が生成したときの被験者へのリスクが異なるが，動物モデルでは必ずしも適切な評価ができないこと動物モデルの妥当性を示す際には，以下について検討すべきである.


�@ 標的分子の発現，組織分布及び一次構造

ただし，ヒトと動物との間で標的分子に高い相同性が見られる場合でも，同等の薬理作用を示すとは限らない．

�A ヒト及び動物試料（ヒト型試験系も含む）を用いた交差反応性（例えばモノクローナル抗体等）

�B 薬力学的側面

・ 受容体／標的への結合親和性及び占有率，並びに薬理学的活性

・ 必要且つ可能ならば、付加的機能ドメインの活性に関する動物データ（例えばモノクローナル抗体に対するFc受容体*系）* Fc受容体：免疫グロブリン（抗体）分子のFc部位に対する受容体である．

�C 代謝及びその他の薬物動態学(PK)的側面



動物モデルの選択については，選択理由を明確にする．妥当な動物種が存在しない場合は，相同タンパク質又はヒト型標的分子を発現している遺伝子改変動物の利用が考えられる．

相同タンパク質と標的との相互作用により，ヒトで予測される被験薬の生物学的活性が惹起される場合には，ヒトでのリスク評価に有益である．

また，ヒト細胞等を用いたin vitro試験により，適切な追加情報を得られる場合がある．

被験薬の非臨床安全性評価においては，使用する全ての動物モデルの妥当性と被験薬の評価における限界について慎重に検討すべきである．

『被験薬の品質』について

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●3.1.2 標的分子の特性

治験依頼者は，以下の標的分子の特性を踏まえ，利用可能な知見に基づき，ヒト初回投与のリスクを検討すべきである．

�@ 標的分子の構造，組織分布（ヒトの免疫系細胞における発現を含む），細胞特異性，疾患特異性，生体内での制御機構，発現量，反応カスケードの下流への影響等，これらの要因の健康人と患者間の差異

�A 標的分子の遺伝的（遺伝子）多型の有無



●3.1.3 非臨床試験における動物モデルの妥当性

治験依頼者は必要に応じて，標的分子の相同性，組織分布，シグナル伝達経路及び生物学的活性について非臨床試験に用いる動物モデルとヒトとの間で比較し予想すべきである（3.3.1参照）．




●3.2 被験薬の品質

ヒト初回投与試験に用いられる被験薬の製造管理及び品質管理は，「治験薬の製造管理，品質管理等に関する基準（治験薬ＧＭＰ）について」（平成20年7月9日薬食発第0709002号）に基づいて行う．

また，製造販売承認申請を見据え，効率的に医薬品開発を進めるため，暫定的に規格及び試験方法を設定しておくことが望ましい．

規格及び試験方法の設定には，ICH Q6A及びQ6Bガイドラインを参考にされたい．

被験薬の品質については，3.2.1から3.2.3までの内容を考慮する必要がある．




●3.2.1 構造その他の特性の解明

適切な分析法を用いて，構造と物理的化学的性質を明らかにする．

糖タンパク質のように不均一性が高い被験薬で，薬理プロファイルに影響を与える可能性のある場合は，薬理作用との関係を明らかにしておくことが望ましい．

初回投与量を設定するためには，物質量に対する信頼性のある定量法を定めておくことが重要である．

被験薬がタンパク質等の場合は，物質量の定量法の他に，当該被験薬の生物学的性質に基づき力価試験を設定し，比活性を求めておく．

力価の基準となる公的標準品がない場合は，独自に標準物質を定めておく．


保存期間中に有効成分が劣化したり，容器等に吸着したりすることがあるので，被験薬の安定性や容器等への吸着性を検証し，意図する投与量が保証されていることを確認する．




●3.2.2 不純物等の管理

被験薬の製造工程，保存中の安定性を勘案し，安全性への影響が懸念される不純物の混入が否定できない場合には，健康被害を生じないと考えられる基準を明確にしておく．


低分子化合物のように化学合成により製造される被験薬に一定レベル以上含有される不純物に関しては，ICH Q3A，Q3B及びQ6Aガイドライン等を参考に，必要に応じて文献情報や非臨床試験結果に基づき，安全性に問題がないことを示すべきである．


生物薬品を有効成分とする被験薬には，目的物質由来不純物として凝集体や分解物，製造工程由来不純物として宿主由来タンパク質，感染性物質としてウイルスやマイコプラズマ等が混入する可能性がある．

意図しない凝集体や宿主細胞由来タンパク質は，直接・間接的に免疫原性を高めることにより有害作用を引き起こす可能性があるので可能な限り除去する．


ヒトや動物由来の細胞株を生産基材とする場合は，細胞株適格試験，及び製造工程の適切な段階で感染性ウイルス否定試験を実施することにより，ウイルス汚染等に関する被験薬の安全性を確保する必要がある（ICH Q5A及びQ5D参照）．


製造工程においてヒトその他の生物（植物を除く）に由来する原料又は材料を使用している場合は，「生物由来原料基準」（平成15年5月20日厚生労働省告示第210号）を遵守する．

ウシ血清等で生物由来原料基準に適合しない原材料をやむを得ず使用している場合は，その旨を被験者に情報提供する．



剤形に応じて，無菌試験，不溶性異物検査，不溶性微粒子試験，エンドトキシン試験等を実施し，ヒトに投与する薬物として適切な品質を確保することが必要である．

試験方法として日本薬局方一般試験法が参考となる．

『リスク要因』の分析

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●3. ガイダンス主文

新規被験薬は非臨床試験によりヒト初回投与前にリスクを予測するための安全性データが収集されるが，非臨床試験ではヒトにおける重篤な有害作用を十分に予測できないことがある.

従って, 非臨床試験を吟味しヒト初回投与試験のデザインを慎重に検討することが必要とされる．

ヒト初回投与試験を計画する際，治験依頼者及び実施者は，リスク要因を考慮しリスク低減策を検討しなければならない．




●3.1 リスク要因

被験薬の重篤な有害作用発現の可能性を予測するには，リスク要因を特定する必要がある．

1）作用機序，2）標的分子（作用部位）の特性，3）モデル動物の妥当性について十分な情報が欠如している場合, あるいはヒトへの安全性予測が困難な場合には, ヒト初回投与時におけるリスクが増大する．

従って, 治験依頼者はヒト初回投与試験に関する以下の各項目について，被験薬ごとに検討しなければならない．


●3.1.1 被験薬の作用機序

被験薬の主薬理作用及び副次的薬理作用を理解するためには，想定される作用機序に関する知見を検討することが重要である．

in vitro及びin vivo試験系で観察された薬理作用（持続時間及び用量−反応関係）と想定される作用機序の関係を，可能な範囲で，被験薬への特異的な標的分子の特性，被験薬の受容体／標的への結合親和性と占有率から理解することが必要である．

また，これらは薬理作用の種差，遺伝的（遺伝子）多型の影響，及び薬物相互作用等の予測にも役立つ．


加えて，被験薬が複数の活性部位と結合する場合は，それぞれ単独の活性部位では認められない作用が発現する可能性も考慮すべきである．

作用機序に関連するリスク要因を検討する際には，以下について配慮することが必要である．

�@ 関連する作用機序を持つ化合物を過去にヒトへ曝露した際の安全性

�A 動物モデル（トランスジェニック又はノックアウト動物を含む）における，主あるいは副次的薬理作用による重篤な毒性リスクの有無

�B 有効成分の分子構造に関する新規性

非臨床試験結果から予期できない有害作用が発現し得るリスクを考慮して，初回投与量の設定において推定最小薬理作用量（MABEL: Minimal Anticipated Biological Effect Level）を用いることがある．

有害反応が予期できない場合とは，同定された標的分子に作用する既存薬の情報がない場合や，標的分子が複数のシグナル伝達経路を活性化／遮断する場合（例えば，標的分子が多様な生物学的活性を惹起する場合），もしくは免疫系のように生体内で広範に発現している場合，又は生体の対応能を超えた薬理作用が発現する可能性がある場合（例えば，CD3又はCD28に対するスーパーアゴニストによるサイトカイン放出）等を指す．

なおMABELの設定の根拠とされる薬力学(PD)試験は，必ずしもGLPに準じて行わなくても良いが，信頼性の高いものであるべきである（MABELに関する詳細は3.4.2.bに記載）．