2014年05月31日

「治験の総括報告書の構成と内容に関するガイドライン」に関する質疑応答集(Q&A)

今週は下記のQ&Aを読みます。

なお、ガイドラインそのものについては、既にお話済みです。
  ↓
http://horaiseiyaku.seesaa.net/category/12608675-1.html


「治験の総括報告書の構成と内容に関するガイドライン」に関する質疑応答集(Q&A)について

平成24年10月18日 厚生労働省医薬食品局審査管理課 事務連絡
   ↓
http://www.pmda.go.jp/ich/e/E3qanda_12_10_18.pdf


このQ&Aが古いものですし、既に読まれている方も多いと思います。

また、内容はとっても「マニアック」なので、ご興味の無い方は今週はスキップしてくださいね。

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質問1

ICH-E3ガイドライン「治験の総括報告書の構成と内容に関するガイドライン」(平成8年5月1日付薬審第335号)を規制要件,つまり遵守すべきテンプレートと解釈し,懸念を示す製薬企業がある。

Common Technical Document(CTD)に関するM4ガイドラインが,E3ガイドラインで述べられた総括報告書の特定の構成要素(セクション見出しなど)に言及していることが,このように解釈される一因と考えられる。

E3ガイドラインが柔軟性のないテンプレートと解釈されると,総括報告書における情報が重複して提示並びに不十分な提示になる可能性がある。

このようなことは,E3ガイドラインで前提にされていなかった試験(薬物動態試験,医療経済学的指標やQoLアウトカムを含んだ試験など)にE3ガイドラインを適用する際に特に問題となる。

E3ガイドラインは指針であって遵守すべきテンプレートではないと考えることは可能か。

また,当初にE3ガイドラインにおいて前提にしていなかった試験の総括報告書作成についても適用することは可能か。

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回答1

可能である。

E3ガイドラインは指針であって遵守すべき規制要件あるいはテンプレートではなく,当初から適用にあたっての柔軟性を認めている。

E3ガイドラインの序文(1ページ目)にも「本ガイドラインは,内容が完備していて,不明瞭な点がなく,きちんと整理され,かつ審査が容易な報告書の作成のために,治験依頼者を支援することを目的としている。」 と記載されている。

総括報告書作成において,情報を効果的に提示,伝達するために,E3ガイドラインに提示された構成を改変することは可能である。


E3ガイドラインの序文(2ページ目)には,E3ガイドラインは規制要件ではなく指針と解釈すべき旨が以下のように明記されている。

「どの報告書においても,ここに記載されたすべての事項を(明らかに無関係でない限り)考慮すること。ある特定の治験において,別の提示方法がより論理的な場合には,事項の個々の順序や章分けを変えてもよい。」



E3ガイドラインの柔軟な適用例として,人口統計学的特性に関する情報の提示方法について考えてみる。

E3ガイドラインはこの情報を有効性評価のセクションで提示することを勧めているが,様々な提示方法が考えられる。

例えば,有効性と安全性の解析対象集団が大きく異なっている場合は,人口統計学的特性に関する情報を有効性評価,安全性評価の解析対象集団についてそれぞれのセクションに提示する,あるいは有効性評価及び安全性評価のセクションの前に新たなセクションを作成し,そこに提示することが適切と考えられる。




ある特定の情報や論点がE3ガイドラインで取り上げられていない場合や,提示場所が示されていない場合には,もっとも関連するセクションに提示すべきである。

例えば,薬物動態やQoLの結果は,有効性あるいは安全性評価のセクションの中で,適切に定義されたサブセクションに提示することも可能であり,適切に定義された新たな評価のセクションを作成し,そこに提示することも可能である。

もし,E3ガイドラインで述べられている構成要素で,試験に関連するものを総括報告書に含めない場合,例えば,有効性評価が目的の試験で有効性評価を提示しない場合は,提示しない旨を明確に示し,そのように判断した根拠を説明するべきである。

E3ガイドラインに示されているセクションについて順序又は名称を変更する場合,削除する場合(いずれも試験デザインから考えて適切と判断されることが前提となる),あるいは新しいセクションを追加する場合には,根拠の説明は必ずしも必要ではない。



E3ガイドラインは,適切に管理された有効性評価試験の結果を申請時に提出することを目的として作成されたことに留意すべきである。

E3ガイドラインに示された基本原則は,臨床薬物動態試験,非盲検の安全性試験など,有効性の評価以外を目的とする試験にも適用できるが,この場合,必ずしもすべてのセクション又はデータの提示が適切,あるいは必要とは判断されない。

治験依頼者は,必要に応じてE3ガイドラインに示された指針を適応させることが奨励される(例えば,関連のないセクションの削除,E3ガイドラインに示されていないが必要と考えられるセクションを追加など)。


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質問2

E3ガイドラインは,シノプシス(概要)について限られた指針しか示していない。

M4Eガイドラインには,総括報告書のシノプシスについて,独立した文書として扱うことや記載の長さ等の指針が追加されている。

E3ガイドラインでは,シノプシスは通常3ページ以内としているが,M4Eガイドラインでは,複雑かつ重要な試験の場合は,ページの制限を,例示ではあるが10ページまで拡大している。

これらのガイドラインをどのように解釈すべきか。

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回答2

E3ガイドラインに示された指針は,M4Eガイドラインより前に作成されたものであるため,M4Eガイドラインで示された指針と合わせて考えるべきである。

シノプシスはCTDにおいて独立した文書として利用されるため,総括報告書の他のセクションがなくても,それだけで理解でき,解釈できるように記述されるべきである。

シノプシスでは,試験デザインや重要な方法論に関する情報について簡潔に説明することに加えて,有効性,安全性の結果,並びに対象母集団,被験者の内訳,重要な治験実施計画書からの逸脱及び治療方法の遵守を含むその他重要な情報についても説明すべきである。

総括報告書の他のセクションへの相互参照は避けるべきである。

M4Eガイドラインで説明されているように,複雑な試験や,大規模で重要な試験では3ページ以上のシノプシスが必要となる場合がある。

M4Eガイドラインで示された10ページは絶対的な要件又は制限ではないが,大幅に超過する必要はないはずである。

表形式の使用も必須ではない。

posted by ホーライ at 09:56| Comment(0) | TrackBack(0) | 治験の総括報告書 | このブログの読者になる | 更新情報をチェックする

2014年05月30日

血糖降下薬の臨床評価方法(製造販売後調査等)

今週は血糖降下薬の臨床評価方法に関するガイドライン(改訂案)を見ます。

http://search.e-gov.go.jp/servlet/Public?CLASSNAME=PCMMSTDETAIL&id=495140050&Mode=0


まだ、正式版ではありませんが、速報、といことで。

今週もガイドラインの中で、私が気になる部分だけコピペしているだけですので、ご自分で読む!という方はスキップしてください。

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*なお、「モニターへの道」をちょびっと更新しました。
      ↓
http://monitorhenomichi.web.fc2.com/index.html


(24頁目)


4.製造販売後調査等

様々な背景を持った患者も含めて、医薬品がどのような使われ方をしているか情報収集することで、適正使用のための情報を得ることが製造販売後の試験及び調査の目的の一つである。

製造販売後の広い範囲での臨床使用の結果により、医薬品の安全性と有効性を確認するとともに、その有用性を評価する。

特に、インスリン製剤の臨床的使用はその性質上長期間にわたるだけに、広範かつ長期使用の経験が重要であり、少なくとも3年間以上にわたる投与経験によって、次のような点に関して調査結果を得るように努力すべきである。

なお、製造販売後臨床試験を実施することが適切と考えられる場合は、その実施を検討すべきである。

(1)低血糖、注射部位反応、アレルギー反応などの安全性情報

(2)糖尿病合併症への影響

(3)心血管疾患への影響

(4)悪性腫瘍への影響

(5)有効性

(6)他のインスリン製剤から切り替え時の安全性・有効性

(7)アナログ製剤にあっては抗体に関する情報

(8)超速効型製剤又は速効型製剤にあってはポータブルインスリン用輸液ポンプでの使用に関する情報



Q&Aも出ていますので、必ず、ご覧ください。
     ↓
http://search.e-gov.go.jp/servlet/PcmFileDownload?seqNo=0000113117



ちなみに『科学的根拠に基づく糖尿病診療ガイドライン2013』が下記にあります。
     ↓
http://www.jds.or.jp/modules/publication/index.php?content_id=4


タグ:血糖降下薬
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2014年05月29日

血糖降下薬の臨床評価方法(長期継続投与試験)

今週は血糖降下薬の臨床評価方法に関するガイドライン(改訂案)を見ます。

http://search.e-gov.go.jp/servlet/Public?CLASSNAME=PCMMSTDETAIL&id=495140050&Mode=0


まだ、正式版ではありませんが、速報、といことで。

今週もガイドラインの中で、私が気になる部分だけコピペしているだけですので、ご自分で読む!という方はスキップしてください。

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*なお、「モニターへの道」をちょびっと更新しました。
      ↓
http://monitorhenomichi.web.fc2.com/index.html



3-3-3 長期継続投与試験

(1)目的

インスリン製剤の性質上、長期にわたる投与が一般的であるため、長期投与時の安全性及び有効性の確認が重要である。

長期投与試験は、第III相比較試験に並行又は継続して実施される。

(2)試験担当者

1型糖尿病患者対象比較試験に準じる。

(3)対象:1型糖尿病患者又は2型糖尿病患者

(4)評価項目

1) 有効性:52週後のHbA1c、空腹時血糖値、食後血糖値、インスリン投与

2) 安全性:低血糖及び重症低血糖(糖質やグルカゴン等の投与等の他者の介助が必要な低血糖)、その他の有害事象(注射部位反応、アレルギー反応、新生物、心血管リスク等)、身体所見、バイタルサイン、眼底検査、心電図、安全性に関する臨床検査項目、体重、抗体価(交叉抗体を含む)

(5)試験期間

投与期間は第III相比較試験と並行して行う場合は52週間以上、第III相比較試験から継続する場合は両試験合わせて52週以上とする。

(6)試験方法

1)試験症例数

52週以上投与された評価症例数として100例以上

2)観察間隔

第III相比較試験に準じて行う。

なお、インスリン投与量が安定した場合は適宜調整可能である。

また、以下の項目について、第III相比較試験に準じて行う。

用法・用量、対照薬、観察項目、評価法
タグ:血糖降下薬
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2014年05月28日

2型糖尿病患者対象比較試験

今週は血糖降下薬の臨床評価方法に関するガイドライン(改訂案)を見ます。

http://search.e-gov.go.jp/servlet/Public?CLASSNAME=PCMMSTDETAIL&id=495140050&Mode=0


まだ、正式版ではありませんが、速報、といことで。

今週もガイドラインの中で、私が気になる部分だけコピペしているだけですので、ご自分で読む!という方はスキップしてください。

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*なお、「モニターへの道」をちょびっと更新しました。
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http://monitorhenomichi.web.fc2.com/index.html


3-3-2 2型糖尿病患者対象比較試験

(1)目的

インスリン未治療かつインスリンを除く血糖降下薬で効果不十分な2型糖尿病患者及びインスリン治療を実施中の2型糖尿病患者を対象に、治験薬の有用性をより客観的に検証することを目的とする。

このため、適切な対照薬を選び並行群間比較試験を行う。


(2)試験担当者

1型糖尿病患者対象比較試験に準じる。

(3)対象

インスリン未治療かつインスリンを除く血糖降下薬で効果不十分な2型糖尿病患者、インスリン治療を実施中の2型糖尿病患者

(4)評価項目

1) 有効性:主要評価項目(24週後のHbA1cを基本とするが、薬剤の特徴に応じた評価項目設定が必要な場合もある)、副次評価項目(24週後の空腹時血糖値、食後血糖値、SMBGによる1日血糖プロファイル(少なくとも毎食前後と就寝前を含む7時点)、インスリン投与量等)

2) 安全性:低血糖及び重症低血糖(糖質やグルカゴン等の投与等の他者の介助が必要な低血糖)、その他の有害事象(注射部位反応、アレルギー反応、新生物、心血管リスク等)、身体所見、バイタルサイン、眼底検査、心電図、安全性に関する臨床検査項目、体重、抗体価(交叉抗体を含む)

(5)試験期間

投与期間は治験薬の有効性、安全性を評価するに足る十分な期間が必要であり、原則として24週以上とする。また、適切な観察期間も設定する。

(6)試験方法

1) 用法・用量

推奨される用法で、目標とされた血糖値に達成するように予めインスリン投与量の調整基準を設定し、その基準に基づき用量調節する(Treat-to-target試験)。

インスリン使用中の患者に対しては、開始用量は第III相試験以前に検討された切替え時の投与量設定等に基づくものとする。

2) 対照薬

試験計画(実施)時点において、本邦で臨床的評価が確立していると考えられ、かつ、薬物動態が類似していると考えられる治療薬の中から適切な薬剤を選択する。

3) 試験症例数

既存の治療薬に対する非劣性又は優越性試験のいずれの場合であっても、統計学的な観点から、仮説を検証するために適切と考えられる症例数を設定することが必要である。

また、治験薬の安全性についても評価しうる症例数が必要である。

4) 観察項目

主なものは第I相試験に準じる。

5) 観察間隔

1型糖尿病患者対象比較試験に準じる。

6) 評価法

HbA1cのベースラインからの変化量、低血糖及び重症低血糖の発現率、夜間に発現した低血糖及び重症低血糖の発現率

なお、開発薬剤の種類や特性に応じて、空腹時血糖値や食後血糖2時間値等も設定される。


タグ:血糖降下薬
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2014年05月27日

血糖降下薬の臨床評価方法(第III相試験)

今週は血糖降下薬の臨床評価方法に関するガイドライン(改訂案)を見ます。

http://search.e-gov.go.jp/servlet/Public?CLASSNAME=PCMMSTDETAIL&id=495140050&Mode=0


まだ、正式版ではありませんが、速報、といことで。

今週もガイドラインの中で、私が気になる部分だけコピペしているだけですので、ご自分で読む!という方はスキップしてください。

*なお、「モニターへの道」をちょびっと更新しました。
      ↓
http://monitorhenomichi.web.fc2.com/index.html

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(20頁目)

3-3 第III相試験

第III相試験においては通常、薬物動態学的に類似していると思われる既承認製剤を対照薬とした比較試験により被験薬の有効性及び安全性を検討する。

インスリン製剤は一般に長期間投与されるため、新有効成分含有医薬品の場合は、ICH E1ガイドラインを参考に、少なくとも6ヶ月以上投与された症例が300例以上、1年以上投与された症例が100例以上の長期投与が求められる。

インスリン製剤を使用中の患者を対象とした試験においては、既存製剤からの切り替え初期における用量、有効性・安全性についても確認が必要である。



いずれのインスリン製剤においても、開発する薬剤の主な対象集団と想定される患者層に対して、推奨する用法での検討を行う。

その際は、開発する薬剤の特性に応じた投与間隔(Basalインスリン等)や食事とのタイミング(Bolusインスリン等)を考慮することが必要である。

なお、インスリンアナログの場合は抗体の測定法を開発し、抗体産生と有効性及び安全性の検討を行う。必要に応じ第III相試験以外においても検討する。



3-3-1 1型糖尿病患者対象比較試験

(1)目的

1型糖尿病患者を対象に治験薬の有用性をより客観的に検証することを目的とする。

このため、適切な対照薬を選び並行群間比較試験を行う。



(2)試験担当者

インスリン製剤の臨床薬理に精通し、かつ臨床応用と評価に十分な知識と経験を有する医師が適当である。



(3)対象

1型糖尿病患者

(4)評価項目

1) 有効性:主要評価項目(24週後のHbA1cを基本とするが、薬剤の特徴に応じた評価項目設定が追加で必要な場合もある)、副次評価項目(24週後の空腹時血糖値、食後血糖値、SMBGによる1日血糖プロファイル(少なくとも毎食前後と就寝前を含む7時点)、インスリン投与量等)

2) 安全性:低血糖及び重症低血糖(糖質やグルカゴン等の投与等の他者の介助が必要な低血糖)、その他の有害事象(注射部位反応、アレルギー反応、悪性腫瘍、心血管リスク等)、身体所見、バイタルサイン、眼底検査、心電図、安全性に関する臨床検査項目、体重、抗体価(交叉抗体を含む)

(5)試験期間

投与期間は治験薬の有効性、安全性を評価するに足る十分な期間が必要であり、原則として24週以上とする。また、適切な観察期間も設定する。

(6)試験方法

1) 用法・用量

推奨される用法で、開始用量は第III相試験以前に検討された切替え時の投与量設定等に基づき、その後のインスリン投与量については、目標とされた血糖値に達成するように予めインスリン投与量の調整基準を設定し、その基準に基づき用量調節する(Treat-to-target試験)。

2) 対照薬

試験計画(実施)時点において、本邦で臨床的評価が確立していると考えられ、かつ、薬物動態が類似していると考えられる既承認製剤の中から適切な薬剤を選択する。

3) 試験症例数

既存の治療薬に対する非劣性又は優越性試験のいずれの場合であっても、統計学的な観点から、仮説を検証するために適切と考えられる症例数を設定することが必要である。

また、治験薬の安全性についても評価しうる症例数が必要である。

4) 観察項目

主なものは第I相試験に準じる。

5) 観察間隔

原則2週間間隔で被験者の状態を把握することが望ましい。

なお、インスリン投与量が安定した場合は適宜調整してもよい。

6) 評価法

HbA1cのベースラインからの変化量、低血糖及び重症低血糖の発現率、夜間に発現した低血糖及び重症低血糖の発現率。

なお、開発薬剤の種類や特性に応じて、空腹時血糖値や食後血糖2時間値等も設定される。
タグ:血糖降下薬
posted by ホーライ at 00:00| Comment(0) | TrackBack(0) | 臨床評価ガイドライン | このブログの読者になる | 更新情報をチェックする
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