2014年03月29日

ヒト(自己)iPS(様)細胞加工医薬品等の品質及び安全性の確保に関する指針

今週は「ヒト(自己)iPS(様)細胞加工医薬品等の品質及び安全性の確保に関する指針」を見ます。
 
「ヒト(自己)iPS(様)細胞加工医薬品等の品質及び安全性の確保に関する指針」について
   ↓
http://www.pmda.go.jp/kijunsakusei/file/guideline/biologics/120907-4.pdf

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え〜〜!!? iPS細胞なんて、私、関係な〜〜い!!なんて思わないでおきましょう。

僕も関係ありません(今のところ、直接的には)。

ただ、昔、ある微生物に人間のタンパクを作らせる所謂、「組換えタンパク」製造プラントの立ち上げの仕事をしたことがあります。

その時は、工程内品質管理(In-process QC)という立場で、組換えタンパクが予定どおり製造されているかどうかを定量分析するような仕事をしていました。

その分析手法の確立とバリデーションですね。

でも、僕だって、そんなもんです。

iPS細胞なんて見たことも触ったこともありません。(聞いたことはありますが。)

でも、ですね。

人間って知らず、知らずのうちに自分の守備範囲を限定してしまう傾向があるんですよね。

(それも齢をとればとるほど。)

それを回避する方法として、僕は出張の帰りに、必ず週刊誌(週刊朝日とか週刊文春とか週刊新潮とか)を1冊、買いました。

普段は、この手の週刊誌は全く、読みません。

でも、出張の帰りに1冊、週刊誌を買うと、興味があろうとなかろうと、最初から最後まで読むようにしました。

すると、政治の話から、芸能界のゴシップ、怪しげな健康法、面白い小説の紹介などを読むことになります。

普段とは違う世界を否が応でも知ってみる、という行為は大事です。

その時は「なんだ、この話は、よくわからんぞ」と思っても、まつ数日して、同じことがテレビで出てくると、あれ?となって、それがやがて知識になります。

(時には、どうでもいい知識になることもありますが、それを人は、幅が出たとか視野が広がったといって喜ぶ。)


ですので、ここは「食わず嫌い」はやめて、僕と一緒にiPS細胞を使って医薬品を製造するときの注意点を見ていきましょうよ。ね!

特に「若いもん」はなりふり構わず、目の前にあることにガムシャラに向かったほうがいいです。

僕もGMPをやったことや植物の組織培養をやったこと、医薬品の製造販売承認申請の仕事をやったことが、その後の人生に大いに役立ちました。

よく「人生に無駄は無い」という言葉がありますが、これは正しくもあり、間違いでもあります。

要は、自分の勘が絵しだいなのです。

まぁ、そんなものんです。


では、そういうことで(強引ですが)iPS細胞の品質確保について見ていきましょう。
   ↓



ヒト(自己)iPS(様)細胞加工医薬品等の品質及び安全性の確保について


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はじめに

1. 本指針は、ヒト由来の人工多能性幹細胞(iPS 細又は人工多能性幹細胞様細胞(iPS 様細胞)のうち、自己由来iPS 細胞又はiPS 様細胞を加工した医薬品又は医療機器(以下「ヒト(自己) iPS(様)細胞加工医薬品等」という)の品質及び安全性の確保のための基本的な技術要件について定めるものである。

しかしながら、ヒトiPS(様)細胞加工医薬品等は、ヒト体細胞より人為的に作成された各種iPS(様)細胞を人為的に分化誘導し、得られた特定の細胞をそのまま利用、あるいはさらに加工することにより製造されるため、その製造方法、中間製品や目的細胞の種類及び特性、臨床上の適用法は多種多様であり、また、本分野における科学的進歩や経験の蓄積は日進月歩である。

本指針を一律に適用したり、本指針の内容が必要事項すべてを包含しているとみなしたりすることが必ずしも適切でない場合もある。

したがって、個々の医薬品等についての試験の実施や評価に際しては本指針の目的を踏まえ、その時点の学問の進歩を反映した合理的根拠に基づき、ケース・バイ・ケースで柔軟に対応することが必要であること。

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う〜〜んと、そもそもiPS細胞又はそれを加工したものは「医薬品」なのでしょうか?という、素朴な疑問があります。

「免疫アルブミン製剤」のように血液製剤のような生物由来医薬品という考えもありますが、「臓器移植」という手技の一種じゃないかという考えもあろうかと思います。

科学の分野は日進月歩ですので、従来の規制やガイドラインを飛び越えたものが出てくる可能性はこれからもありますよね。

ほんと、私たちも大変です。

上記の「はじめに」もあるとおり、このような最先端のモノ(技術や物)については、指針を一律に適用するのは、時には無理がありますよね。

だから、「ケース・バイ・ケース」が基本です。

とりあえず、当局に相談することになろうかと思いますが、でも、だいたいのことはこの指針を見ておきましょうね、と。




次の文章は「治験」という最先端の(あるいは未知のと言い換えても可)医療に患者を参加させる場合には、全てを被験者に説明し、そのうえで同意できる人だけが参加してくださいね、というとっても基本的なことが、実にシビアに書かれています。

私たちは、時に、最先端ではない、ある程度、リスクが予想される治験を実施することもあるので、このような大前提を忘れてしまうこともあります。

でも、iPS細胞なんていう「未知の塊」を体内に入れるのですから、そのことを被験者に十分に認識してもらう必要がありますね。

そのことが下記の文章中の「未知のリスク」という言葉に現れています。
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明らかに想定される製品のリスクを現在の学問・技術を駆使して排除し、その科学的妥当性を明らかにした上で、なお残る「未知のリスク」と、重篤で生命を脅かす疾患、身体の機能を著しく損なう疾患、身体の機能や形態を一定程度損なうことによりQOL を著しく損なう疾患などに罹患し、従来の治療法では限界があり、克服できない患者が「新たな治療機会を失うことにより被るかもしれないリスク」とのリスクの大小を勘案し、かつ、これらすべての情報を開示した上で患者の自己決定権に委ねるという視点を持つこと、すなわち、リスク・期待されるベネフィットの情報を開示した上で、治験に入るかどうかの意思決定は患者が行うという視点を入れて評価することも重要である。

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ちなみに、下記の文章の意味が分かりますか?

私にはさっぱり分かりませんでした。
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2. 薬事戦略相談あるいは治験相談におけるヒトiPS(様)細胞加工医薬品等の治験を開始するに当たっての基本的留意点は、当該製品にヒトへの適用により支障となる品質及び安全性上の明らかな問題が存在するか否か、臨床で得られた知見との関係性を照合できる程度に品質特性が把握され、その一定範囲の恒常性が確保されているか否かを確認することにある。

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これ(↑)って、「ヒトiPS(様)細胞加工医薬品等の治験を開始するに当たって」その製品が副作用等を生じるかもしれない場合、そのことがきっちりと製品に由来するかどうかが分かる程度に、その製品のことを調べておいてくださいね、ということかな?

あるいは、逆に言うと、製品を作るたびに(ロットが変わるたびに)品質がコロコロ変わり、そのために、被験者に発生した有害事象が製品のせいかどうかも分からない、というのはやめてくださいね、ということ?

よく分からないので、先に進みます。(^^;)



この指針の目的は次です。
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第1 目的

本指針は、ヒト(自己)iPS(様)細胞加工医薬品等の品質及び安全性の確保のための基本的な技術要件について定めるものである。

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この指針がカバーする範囲は「品質及び安全性の確保のための基本的な技術要件」です。



さて、ここで定義です。
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●1「ヒト人工多能性幹細胞(iPS 細胞)」とは、ヒト体細胞を遺伝子導入・タンパク質導入・薬剤処理等により人為的に初期化して得られる細胞又は当該細胞の分裂により生ずる細胞であって、内胚葉、中胚葉及び外胚葉の細胞に分化する性質を有し、かつ、自己複製能力を維持しているもの又はそれに類する能力を有することが推定されるものをいう。


●2 「ヒト人工多能性幹細胞様細胞(iPS 様細胞)」とは、ヒト体細胞を遺伝子導入・タンパク質導入・薬剤処理等により人為的に脱分化して得られる細胞又は当該細胞の分裂により生ずる細胞であって、少なくとも内胚葉、中胚葉又は外胚葉の一部の細胞に分化する性質を有し、自己複製能を維持しているもの又はそれに類する能力を有することが推定されるものを指す。

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上記の2つの違いは「様」があるかないかの違いですね。

とにかく、どんな手法であれ、「ヒト体細胞」(普通の細胞)を初期化(あるいは脱分化)して標的の目指す細胞(組織)に変えられるもの、というとこですかね。

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2014年03月28日

小児に対するワクチン接種に関する考察等

今週は「「感染症予防ワクチンの臨床試験ガイドライン」について」を見ます。
 
「感染症予防ワクチンの臨床試験ガイドライン」について
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http://www.pmda.go.jp/kijunsakusei/file/guideline/biologics/kansenyobou-vaccine-guideline.pdf

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ワクチンと言えば「小児」ですよね。
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3.5. 小児を対象としたワクチンの開発と同時接種に関する考察

小児を対象としたワクチンの開発においては、定期接種の対象者を被験者としなければならない場合がある。

ワクチン同時接種時の免疫学的干渉と安全性に係る相互作用が懸念される場合、適切な対照群を設 定し比較検討する。

定期接種ワクチンとの同時接種が想定されるワクチンを開発する場合には、当該ワクチンを接種しない群を設けるなど、定期接種ワクチンの有効性(免疫原性)・安全性に当該ワクチンが及ぼす影響等、相互に及ぼす影響が明確となるよう検討する必要がある。

乳児への初回免疫に対しては、接種を繰り返した時に移行抗体による免疫干渉がおきる可能性等も留意すべきである。

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ワクチンは1回だけで良いものと、数回投与しないと抗体ができないワクチンもあります。
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3.7. ワクチン接種スケジュールに関する考察

多くのワクチンでは、基礎免疫効果を誘導するために初回免疫として一連の複数回の接種が必要な場合や、効果を長期間持続させるために追加接種が必要な場合がある。

従って適切な接種スケジュールを設定するために、接種回数や接種時期と発症予防効果、免疫原性、あるいは安全性に関するデータをとる必要がある。

また、可能ならば免疫記憶とブースター効果も検討すべきである。

初回免疫によって免疫記憶を賦与されたか否かの検討については、例えば、初回免疫後、少なくとも6〜 18 ヵ月の期間をおいて追加免疫を行って有効性、免疫原性、安全性を検討する等の方法が考えられる。

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でもって、ワクチンの「有効性」の評価です。
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4.3. 有効性の評価

ワクチンの有効性は、原則として発症予防効果を主要評価項目として評価する。

発症予防効果を臨床的評価項目として用いた試験は、自然発生的な感染が一定程度あり、かつ比較試験が実施可能な地域で行わなければならない。

一方、発症予防効果と、ワクチンによって誘導される抗体(価)やその他の特定の生物学的マーカー等との間に関連性が確立されている場合、これらを代替の主要評価項目とすることができる。

代替指標を用いる場合には、その妥当性を科学的に考察しなければならない。

免疫原性のデータは原則として全相の試験において評価する。

また、複数の株又は血清型からなる多価ワクチンの場合、臨床効果の主要評価項目は、ワクチンに含まれる種々の株若しくは血清型に起因する感染症発症の予防又は症状の緩和であることが望ましい。臨床試験は、対象地域において流行している株や血清型ごとの解析に関しても一定の評価ができるように計画することが望ましい。

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ワクチンの治験ならの検討項目に「発症予防と免疫学的相関に関する考察」があります。
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既に市販されているワクチンによって広く免疫されて罹患率が非常に減少しているような場合、ワクチンの有効性が罹患率の変化等では評価できないような状況もある。

このような場合には免疫学的エンドポイントに基づいた評価を行う。既存のいくつかのワクチンにおいては、発症予防と相関するワクチンに誘導される免疫反応が同定されており、これらの免疫反応を用いてワクチンの有効性を検証することは一般に認められている。

しかし、既存のワクチンでも、発症予防と科学的に相関性が認められた免疫反応が同定されていないものや新規の抗原を用いたワクチンでは、有効性を検証する臨床試験中に、可能な限り発症予防に相関する免疫反応の特定を試みるべきである。そのため、発症予防と相関する免疫反応を確認できるような臨床試験をデザインすべきである。

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さて、「感染症予防ワクチンの臨床試験ガイドライン」について見てきました。

ワクチンって、特殊ですよね。

日本で接種(投与)が義務付けられている薬って、ワクチンぐらいじゃないですか。

また、安全性も一般の薬と同様に問題となることがあります。

たとえば、「子宮頸がんワクチン 副作用」や「子宮頸がんワクチン 副反応」で検索してみてください。



それと、日本ではワクチンを製造している製薬会社もごく限られています。


新型強毒性のインフルエンザなどが発生した場合、パンデミックを起こさないためにはワクチンは必須ですが、ワクチンの製造に時間がかかります。

ただ、最近は遺伝子組換え体のワクチンも開発されつつあり、製造までの時間がかからないようになりそうです。


ところで、僕は一体、どれだけのワクチンを打ったのだろう?

あなたは覚えていますか?



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2014年03月27日

ワクチンの治験のフェーズ3

今週は「「感染症予防ワクチンの臨床試験ガイドライン」について」を見ます。
 
「感染症予防ワクチンの臨床試験ガイドライン」について
   ↓
http://www.pmda.go.jp/kijunsakusei/file/guideline/biologics/kansenyobou-vaccine-guideline.pdf

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さて、ワクチンの治験のフェーズ3です。
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3.1.3. 第V 相試験

第V相試験は、ワクチンの有効性と安全性のデータを得るために実際の使用条件を考慮してデザインされる臨床試験であり、通常は大規模な集団において実施される。

第V相試験の臨床的有効性を確認する試験においては、発症予防効果をエンドポイントとすることが基本的に望ましく、適切な対照群を設定した無作為化二重盲検比較試験が望ましい。

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ここで、ついに「発症予防効果をエンドポイントとすること」が出てきましたね。

もちろん、発症予防が明確でない場合もあり得ます。
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疾患の発生頻度が非常に低い場合等は、発症予防効果を有効性のエンドポイントとして検討することは困難であることも多い。

このような場合には、発症予防との相関性が確立されている抗体価等の代替指標(サロゲートマーカー) を評価するような試験デザインが適切な場合もある。

代替指標の測定には、再現性が実証された標準的な検査手法であることが求 められる。

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さて、みなさんは「混合ワクチン」という言葉を聞いたことがありますか?

「ジフテリア、百日咳、破傷風の三種混合ワクチン」とか「麻疹、流行性耳下腺炎、風疹の三種ワクチン」です。

こういう混合ワクチンでは一部、問題となったことがあります。

ジフテリア・百日せき・破傷風混合ワクチン(DPTワクチン)

1975年2月1日、厚生省によりDPTワクチン接種の中止が指示された。これは、百日咳成分による脳症などの重篤な副反応発生事故の問題による。その後、1981年に改良型の沈降精製DPTワクチンが使用開始されるまで、ワクチン接種率は著しく低下し、保健所管轄ごとにDTやDPワクチンの接種を行ったり、少数ながらDTPワクチン接種を再開するなど対応が分かれた。



そこで、ガイドラインでも混合ワクチンについて触れられています。
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3.4. 混合ワクチンの臨床試験に関する特別な考察

本ガイドラインにおける混合ワクチンとは、複数の感染症に対する抗原を含むワクチン (DTaP ワクチン、麻疹・風疹混合ワクチン等)をいう。

混合ワクチンの臨床試験は、含有されるそれぞれの抗原の有効性、混合ワクチンとしての安全性を評価するために実施する。

混合ワクチンではワクチンを構成する物質同士による干渉、抑制、相互反応、相乗反応等が起こる可能性があるので、臨床試験における安全性及び有効性の評価は、混合ワクチン接種群と個々のワクチンの異なる部位への同時接種群、あるいは個々のワクチンの異なる時期の接種群で比較することも可能な限り検討する。

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なんだか、とっても難しそう・・・・



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3.4.1. 混合ワクチンの有効性

混合ワクチンの各抗原についての有効性は、原則として個々のワクチンを接種した場合の有効性と比較する。

混合ワクチン接種後のいずれかの抗原に対する抗体価が、個々のワクチンを別々の時期に接種した場合や違う部位に同時接種した場合と比べて低かった場合、混合ワクチンの使用が臨床的な発症予防効果に問題ないとする理由、その根拠となるデータを示す必要がある

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う〜〜ん、あたりまえですが、混合ワクチンでの抗体価が、個々に投与された時よりも低い場合は問題ですよね。



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3.4.2. 混合ワクチンの安全性

混合ワクチンの安全性の評価は、原則として無作為化比較対照試験で実施すべきである。

その際の対照群は、存在するならば同じ抗原成分で既に販売されているワクチンであることが望ましい。

安全性評価のため、原則、試験は盲検化して実施すべきである。

試験の盲検化が実行できない場合には、偏りを最小限にする方法を用いるべきである。

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2014年03月26日

ワクチンの治験のフェーズ2

今週は「「感染症予防ワクチンの臨床試験ガイドライン」について」を見ます。
 
「感染症予防ワクチンの臨床試験ガイドライン」について
   ↓
http://www.pmda.go.jp/kijunsakusei/file/guideline/biologics/kansenyobou-vaccine-guideline.pdf

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さて、ワクチンのフェーズ2はどんなんでしょう?

普通なら、ここで疾患の治療となりますが、ワクチンですから・・・・・
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3.1.2. 第U 相試験

第U相試験は、免疫原性及び安全性を指標として第V相試験に使用するワクチンの接種量や基本的な接種スケジュール等を明確にすることを目的とする。

また、第U相試験は、被験者の年齢、性別、移行抗体、接種前抗体価等といった免疫反応に関連した多様な変数を評価するために実施することもある。

免疫反応への影響を評価するべき因子としては、1)ワクチンの接種量、2)ワクチンの接種間隔、3)ワクチン接種回数、4)ワクチン接種経路等がある。

免疫期間、追加免疫の必要性、そして免疫反応の定量的側面についても調査することが望ましい。

また、これらの十分な情報を得るためには複数の試験が必要なこともある。

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ワクチンのフェーズ2は「免疫原性」を指標としているのですね。


免疫原性とは抗原性,生体内抗原性ともいう.動物に投与したとき,抗体の産生をもたらす性質.

一般的に、抗原が抗体の産生や細胞性免疫を誘導する性質を免疫原性と呼びます。

「移行抗体」という言葉も上記にありますね。


移行抗体(母子免疫)は、初乳を飲むことで、母親から受け取る抗体のことです。

移行抗体(いこうこうたい、英: maternal antibody)は、母体から胎子あるいは新生子に世代間を垂直的に移行する抗体。





ワクチンですから、接種量とか、何回投与するのか、なども気になりますよね。
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新規抗原の場合は接種量および接種スケジュールの設定は重要な検討項目であり、接種対象集団での用量反応データを得るべきである。

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さて、免疫反応はどう見るのでしょうか?
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ワクチン抗原に対する免疫反応の解析も、第U相試験における重要な項目であり、注意深く評価するべきである。

特に発症予防と、免疫反応との相関が明確になっていないワクチンについては、可能なかぎり免疫学的特性を詳細に調査すべきである。

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そうか、「発症予防と、免疫反応との相関が明確になっていないワクチン」なんていうのがあるのか。。。。。どんな場合だろう?

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2014年03月25日

ワクチンの治験のフェーズ1

今週は「「感染症予防ワクチンの臨床試験ガイドライン」について」を見ます。
 
「感染症予防ワクチンの臨床試験ガイドライン」について
   ↓
http://www.pmda.go.jp/kijunsakusei/file/guideline/biologics/kansenyobou-vaccine-guideline.pdf

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さて、ワクチンの治験のフェーズ1とはいかなるものか?
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3.1.1. 第T 相試験

第T相試験は、一般に小規模試験であり、ワクチンの安全性と免疫原性に関する予備的な探索を目的としてデザインされる。

第U相試験以降に用いる接種量や接種方法はこれらの情報に基づいて検討される。

ワクチン開発では、通常、薬物動態試験は必要とされない。

ただし、新規のアジュバント又は添加物等が含まれる場合は、その新規物質について薬物動態試験が必要になることはある。

薬力学試験は、当該ワクチンに対する免疫応答の特性を評価する免疫原性試験が該当する。

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ほっほ〜〜!

ワクチンでの治験では「薬物動態試験は必要とされない」ですね。

そりゃそうだ。

あまり意味がありませんからね。

上記に「アジュバント」という言葉がありますね。

これは・・・・

アジュバントとは広義には主剤に対する補助剤を意味するが、一般的には主剤の有効成分がもつ本来の作用を補助したり増強したり改良する目的で併用される物質をいう。

アジュバントは、抗原性補強剤とも呼ばれ、抗原と一緒に注射され、その抗原性を増強するために用いる物質である。



「薬力学試験」としては、「ワクチンに対する免疫応答の特性を評価する免疫原性試験が該当する」ですね。

免疫応答がどうなのか、ということが重要。




ワクチンならではの注意点もあります。
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弱毒生ワクチンの安全性の評価には、被験者からのワクチン株の排出、被験者に接触した者への感染の可能性、ワクチン株の遺伝的安定性、強毒株への変異の可能性等も検討項目に含むべきである。

ワクチン株の排出による被験者以外への感染の可能性も考慮した適切な施設で実施されなければならない。

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被験者に投与した弱毒生ワクチンが便等で被験者の体外に出て、他人がその病気に感染する恐れがあるので注意しましょう!


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