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臨床医学分野 科学技術・研究開発の国際比較（2011年版）
マイクロドーズの試験についてです。
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【全体コメント】
米国では1990 年代後半にScreening IND と称していわゆる早期探索的臨床試験（ex-IND）（Phase1 試験よりも前の段階で臨床開発にのせる化合物を選択するために行われる臨床試験）の制度整備がなされた。
EU では2003 年に同様の目的で行われるマイクロドーズ臨床試験（MD 試験）のガイダンスが出された。
米国では2006 年にも早期探索的臨床試験のガイダンスが出された。
この様な状況下、日本では2008 年に厚労省よりMD 臨床試験実施に関するガイドラインが公示された。
そして2009 年になって早期探索的臨床試験を含む臨床試験の各段階における非臨床試験の要件を示すICH（日米EU 医薬品規制調和国際会議）のM3 ガイダンス改訂版が三極で合意され、2009 年から2010 年にかけて日米欧で国内ガイダンス化されたことで実施環境が整った。
日本では、MD 試験では多くの場合放射性同位元素（RI）で開発候補化合物を標識するため、臨床試験におけるRI 投与が社会的に許容されないとの懸念が製薬企業内にあり、この種の試験は海外で行われてきた。
しかしMD 試験ガイダンスが出されICH-M3 合意がなされたことで国内実施についての社会的コンセンサスは成立した。
日本では、AMS の測定精度は欧米より高いとされるが、これまではMD 試験、早期探索的臨床試験の実施基盤が確立していなかったことから、日本の測定会社が海外から受注したり日本の研究者が海外から相談を受けたりするような状況が続いていた。
AMS は微量のRI で候補化合物を標識するが、RI を用いない高感度液体クロマトグラフ質量分析計（LC/MS/MS）による微量濃度測定でも日本の技術水準は高い。
またNEDO からの研究委託で行う「橋渡し促進技術開発／マイクロドーズ臨床試験を活用した革新的創薬技術の開発」（2008-2011 年）では、既承認医薬品を用いて20 件以上のMD 試験（AMS、LC/MS/MS、PET の全ての分析法を含む）が実施され、その結果と試験管内のデータを数理的に統合することによって、治療用量の薬物動態を予測する技術が確立された。
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今後の注目すべき医療技術・新薬開発については以下のとおりです。
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●関連医療技術の開発動向・進展
（１）：遺伝子治療
1990 年に人を対象とする最初の遺伝子治療が実施されてから約20 年が経過し、現在登録されている遺伝子治療臨床試験数は1,000 件以上にのぼる。
この間にベネフィットを明確に示す成果が多数得られたとは言い難かったが、一方ではレーバー先天性黒内障（Leber’s congenital amaurosis）という網膜のRPE65 遺伝子欠損に起因する網膜変性疾患に対して、網膜内直接投与によるアデノ随伴ウイルスを用いた遺伝子治療が実施され、視力回復効果が数年間持続し、介助者の支援なしには歩行できなかったほぼ盲目の患者が自立歩行可能となった例はあった。
このような、遺伝子治療以外の方法では治療が不可能であった疾患に対する治療成果が得られつつある。
また将来の製品化を目的とした遺伝子治療研究開発に本格提携すると欧州大手製薬企業が意思表示をしたことも本領域における１つの大きな動きである。
（２）：細胞治療
2010 年4 月、米国バイオテク企業の開発する前立腺がんに対する自家細胞免疫治療法（autologous cellular immunotherapy）の製品が米国において世界最初に認可されたことが最も大きな進展である（Phase3 試験開始から承認まで約10 年を要した）。
がんワクチンと称されていたこともあるが患者末梢血よりリンパ球分画を分離し、体外で免疫刺激して、再度患者体内に戻すという操作を3 回繰り返す治療法である。
高額治療ではあるが医療保険による償還対象となり、後続する企業の新製品開発の大きなモチベーションとなっている。
（３）：幹細胞治療
成人末梢血より精製された間葉系幹細胞を用いた心臓疾患治療を対象とする臨床試験はPhase2 段階にあり、安全性が確保されながら進展している。
2010 年は、米国の胚性幹細胞研究推進が連邦地裁により仮差し止めを受ける等、胚性幹細胞研究にとってチャレンジングな年となったが、その一方、神経胚細胞あるいは胚性幹細胞を利用した脊椎損傷、脳梗塞治療臨床試験が欧米のバイオテク企業の主導によって開始されつつある。
（４）：核酸医薬
アンチセンス医薬を凌駕する技術としてRNA 干渉に基づく創薬に大きな期待がよせられ、製薬企業と当該技術に特化したバイオテク企業との間の提携が多く開始されたが、薬物送達技術上の課題解決における急速な進展は現在のところ見られない。
臨床試験においてコンセプトの確認（Proof of Concept）が開始される一方で、技術導入を先行していた欧米大手製薬企業がRNA 医薬研究から撤退するという動きもあり、今後、どのように研究が展開するか注視される。
（５）：その他の創薬関連技術
子宮頚がんの予防を適用とするヒトパピローマウイルスワクチンが日米欧やその他諸国において承認された。
同ワクチンには新規ワクチンアジュバント（免疫賦活剤）成分が含有されている点が目新しい。
慎重な評価を経て米国において新規アジュバントが認可されたのは、水酸化アルミニウムアジュバント以来約70 年ぶりであり、この点は画期的である。
2009 年には米国において遺伝子組換えヤギの乳汁中に遺伝子組換え医薬品原薬を分泌させるという方法によって製造された医薬品が承認された。
また現在欧米において申請中のＩ型ゴーシェ病治療薬は、原薬製造のための宿主細胞として植物細胞を使用している点が斬新である。
これらの技術は遺伝子組換え医薬品製造におけるブレークスルーになり得る。
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上記の先端技術による病気の治療は今後、ますます期待されますが、なかなか、そう簡単にはいかない、という点でしょうか。
再生医療分野についても、以下のように触れられています。
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「細胞治療（血管、心筋、肝臓、神経系、ラ氏島など）」に関しては、日本は再生医療が国の重点課題となっていることもあり研究水準が高く、成長傾向も見られる。
特にiPS 細胞の創出に見られるように幹細胞生物学等の基礎研究、および少数例ではあるが臨床研究では国際的にも高い競争力を有している。
しかし臨床開発研究は弱く、特に産業化を目指した企業への技術移転は非常に弱い。
また欧米に比べて工学と、医学や生命科学との間に高い壁があり、材料科学分野の強みを十分に活かしきれていない。
ベンチャー企業の育成も不十分である。
米国は細胞治療に関する全ての研究分野、および基礎から実用化までの全ての研究開発フェーズで活発な取組みがなされ、世界に先行している。
大学と企業の連携が大変良好なため、ES 細胞を細胞ソースとする脊髄損傷の治験も含め、体性幹細胞を中心とした多数の治験が行われている。
新規技術を確実に治験まで持ち込む力も強く、Geron 社など多数のベンチャー企業が活発に活動している。
欧州は米国に次ぐ競争力を有する。
英仏のES 細胞研究などは世界トップレベルにある。
EU は再生医療分野に大きな予算を組み、FP7 が企業治験にも充当できるなど柔軟性が高い。
米国同様に大学と企業の連携も良好で、中小企業の治験相談費用を大幅にディスカウントするSME 制度や、EU による先端医療技術開発への支援があるため、産業化を目指した技術開発が盛んに行われている。
ベンチャー企業も多数活発に活動しており英ReNeuron 社は同種神経幹細胞の治験を米国で進行中である。
TiGenix 社のChondroCelect はEMA による欧州中央審査が採用されて以降、最初の組織工学製品として欧州医薬品局（EMA）の承認を受けた。
中国や韓国は、現状では独創的な研究は少ないが、欧米からの技術導入は迅速である。
今後は欧米の技術を間髪入れずにアジアで展開するセンターとしての役割を果たすようになるのではないかとの見方もある。
【全体コメント】
日本は幹細胞生物学等の基礎研究、少数例の臨床研究では国際的にも十分に高い競争力を有するが、臨床開発研究は弱く、産業化を目指した企業への技術移転は非常に弱い。
また、欧米に比べ、工学と医学や生命科学との間に高い壁があり、材料科学の強みを十分に活かしきれていない。
希少疾患に対し少数例を大学で臨床研究的に施行することで十分と考える研究者が多く、ベンチャー企業の育成が不十分であるのも日本の特徴である。
中国や韓国は、現状では独創的な研究は少ないが、欧米からの技術導入は迅速であり、今後は欧米の技術をアジアで間髪をおかずに展開するセンター的な役割を果たすのではないかと考えられている。
この他、法律で規制されている韓国以外の様々な国で、薬事承認をともなわないクリニックによる幹細胞治療が多数行われている。
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iPS細胞の治験が日本ではなくアメリカで最初に実施されるというニュースが今年の初めにあった。
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●日本の「治験」事情：この現状を真摯に考えるべきだ。
日本発の画期的な医薬品作りを目指す内閣官房医療イノベーション推進室長の中村祐輔・東京大学医科学研究所教授が、室長を辞任して米シカゴ大学に移籍するというニュースもあった。
関係者は責任のなすりあいは止めて、このような事態が二度と出ないように努力すべきだ。
遺伝子治療の総括は以下のとおりです。
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遺伝子治療の開発研究は、米国を中心に1990 年代に活発に行われ
しかし、技術レベルが臨床応用の段階に達していなかったこと、がんが主な対象疾患であったことなどから充分な成果が得られず、またレトロウイルスベクターによる遺伝子導入で白血病という深刻な副作用が出現したため、現在は低迷が続いている。
米国ではバイオベンチャーの資金難のため、研究開発がスローダウンしている。
欧州の方が比較的安定した取り組みをしているような印象がある。
一方で、中国が臨床応用に積極的に取り組み始め、世界の多くの患者が中国に行き、まだ確立されているわけではない遺伝子治療を受けるという動きも出ているようである。
日本は、製薬企業が遺伝子治療に積極的に取り組むという姿勢に乏しく、米国の様子を見ながら主に後追いをしてきた感は否めない。
また最近は研究費も尻すぼみとなっており、若手研究者の参入もますます減少している。
一方で、パーキンソン病や網膜疾患（レーバー先天性黒内障）などにおいて安全性の高いアデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターを用いた遺伝子治療の臨床的有効性が認められ始めている。
遺伝子治療の有効性が認められる疾患は着実に増えてきており、そのため遺伝子治療を再評価する動きも見られるようになってきている。
遺伝子操作技術を駆使する治療法は依然として大きな可能性があり、今後の技術開発次第で、さらなる発展が期待される。
最近話題のiPS 細胞の開発も遺伝子導入技術を応用したものであり、遺伝子治療という狭い枠に囚われず、遺伝子導入技術／遺伝子操作技術の開発に力を入れることは先端医療の円滑な開発推進のための重要施策の1 つとも考えられる。
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この分野の進展を心から願うばかりです。
レギュラトリーサイエンスについても触れられています、と書きましたが、そもそも「レギュラトリーサイエンスとは？」
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●レギュラトリーサイエンスとは,科学と人間との調和を図る科学,言わば人間の立場に立った科学技術のコンダクターとしての役割をもつ科学である。
レギュラトリーサイエンスの内容を最も的確に表わそうとすれば,「有効性と安全性の評価科学」となる。
国民の健康を守るためには,空気,水,食品,医療機器,医薬品,化粧品,家庭用品,農薬,その他多くの化学物質などについて,有効性と安全性についての判断が必要である。
判断のための評価科学は,広範な基礎科学の知識を必要とするだけでなく,新しい方法論の開発も必要である。
例えば,医薬品の生体利用性や生物学的同等性の評価,新開発食品の安全性評価,化学物質の発がん性や非可逆的毒性を短期間で評価する方法,動物実験に替わる試験方法,有害性の定量的評価など,極めて多くの問題が評価科学独特のしかも緊急の必要性を持っている。
（「厚生労働省の白書」より）
●「レギュラトリーサイエンス」とは、その提唱者である内山充日本薬剤師研修センター理事長（国立医薬品食品衛生研究所名誉所長）により「我々の身の回りの物質や現象について、その成因と実態と影響とをより的確に知るための方法を編み出す科学であり、次いでその成果を使ってそれぞれの有効性（メリット）と安全性（デメリット）を予測・評価し、行政を通じて国民の健康に資する科学である」と定義づけられています。
（「日本薬学会 レギュラトリーサイエンス部会」より）
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う～～～ん、分かったような分からないような説明ですね。
そのレギュラトリーサイエンスについて
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世界的に、医薬品開発の手法が確立しており先端医療に資するライフサイエンス研究が実施されている日米欧（ICH の参加領域でもある）では、研究や開発領域の多様性に合わせてレギュラトリーサイエンス研究の重要性が認識されている。
中でも米国は関連予算も大きく計上して4 領域（バイオマーカー、バイオイメージング、臨床試験解析、薬剤疫学）に注力することを決定するなど大きくリードしている。
欧州ではcomparative effectiveness research（CER）を柱としたhealth technologyassessment（HTA）が各国の保険医療事情を踏まえて試行錯誤されつつ強力に推進されている。
米国においても現政権下でHTA 領域の研究の強化が始まった。
日本ではレギュラトリーサイエンスは萌芽期であるが、今後の研究の発展と行政との連携が期待される。
ただしHTA 領域や薬剤疫学の実例研究はまだ少ない。
韓国は、臨床試験の体制整備（開発環境の整備）において大きく進歩が見られるが、レギュラトリーサイエンス分野への取組はファーマコゲノミクスなどに限られる。
中国では、規制当局は原薬品質の担保や偽薬取締りと開発環境、保険制度の整備という課題を抱えており、安全性の考え方は啓発段階にある。
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うむ。
医薬品の評価について、正しい評価がなされるように日本でも「レギュラトリーサイエンス」というものが発展することが必要ですね。
その他にも期待されている分野が軽く触れられています。
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注目すべき研究開発動向
●Health Technology Assessment
薬剤疫学や臨床疫学、医療経済学の領域において、comparative effectivenessresearch （CER） やevidence-based medicine（EBM） 研究を柱としたhealthtechnology assessment（HTA）が各国の保険医療事情を踏まえて試行錯誤されつつ強力に推進されているが、日本では系統的な研究者がほとんどいない。
●SNPs と薬剤反応性の関連性についての研究
ファーマコゲノミクス研究における日本、中国、韓国におけるSNPs と薬剤反応性の研究は、ローカルのみならずグローバルにも拡大している。
●バイオイメージングやバイオマーカーの研究
その技術のみならず診断精度研究なども必要となっている。
●再生医療に用いられる細胞製剤の安全性評価
とくに細胞の核型異常と造腫瘍性との関係、ウイルスやマイコプラズマ感染の評価系の確立は重要視されている。
●臨床試験の解析方法
とくに医療機器や稀少疾患においてベイズ統計学などの研究が人材の育成とともに重要である。
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そして、肝心の政策は以下のようになっています。
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【海外の政策動向】
●米国
ライフサイエンス・臨床医学分野における研究開発投資は国防分野に次ぐ大きな金額が割り当てられており、伝統的に米国の最重要分野の1 つといえる。
研究開発の多くは、国立衛生研究所（NIH）傘下の専門分野毎に設けられた27 のセンター・研究所において実施されている。
NIH の研究開発予算は年間300 億ドル以上にもなる。
2012 年度予算案においても、NIH が支援する基礎・応用生命科学研究に対して、対2010 年度実績比で2.4% 増の318 億ドルが計上されており、うち52.9% をリサーチ・プロジェクト・グラントが占めている。
2012 年度NIH 予算案における最優先課題としては、国立最先端トランスレーショナル科学センター（NCATS：National Center for Advancing Translational Sciences）の設置構想がある。
NCATS は、トランスレーショナル科学（基礎から応用への橋渡し）の促進と治療の発展を促すことを目的にNIH が設立を提案したもので、産官学連携のもと診断法や治療法の発見から開発までを円滑に結びつけて研究成果の実用化をよりスピードアップさせることが期待されている。
本構想は、2011 年2 月の「イノベーション戦略改訂版」においても医療情報技術の革新と共に国家的優先課題に対処するための重点項目として挙げられている。
2012 年度NIH 予算では、さらに以下の3 つの分野に対して、引き続き重点的に助成を行うこととしている。
①新規技術開発と基盤技術の整備による心疾患、がん、アルツハイマー病等の研究促進
②臨床現場におけるエビデンスベースの診断、治療の促進と技術開発
③新規領域の開拓、技術の革新を目指す研究の支援
ライフサイエンス・臨床医学分野における注目すべき戦略文書として大統領科学技術諮問会議 （PCAST）の2 つの報告書が挙げられる。
1 つは2010 年8 月の“Report to the President on Reengineering the Influenza Vaccine Production Enterprise to Meet the Challenges of Pandemic Influenza”で、将来的な感染爆発に備えたワクチン開発の効率を高める施策を連邦政府が講じることを勧告している。
もう1 つは2010 年12 月の医療情報技術に関する報告書“Realizing the Full Potential of Health InformationTechnology to Improve Healthcare for Americans: The Path Forward”で、「医療情報技術の最大能力を引き出すには、機関間でのデータ交換を容易にする強健な情報共有インフラの開発と導入が必要である」と提言している。
●欧州
欧州委員会は、医学研究への投資の基本方針に「人の健康・医療のためのバイオテクノロジー、一般的ツール、技術（知見の蓄積）」、「人の健康のための研究成果の実用化（基礎的発見の臨床における効果検証）」、「欧州市民へのヘルスケアの提供の最適化（医療の普及増進）」を挙げている。
さらに、多額の資金が長期的に必要となるハイリスク研究で、かつ産業界との連携が可能な領域を支援する機関として共同技術イニシアチブ（Joint Technology Initiative）を立ち上げており、その中に、Innovative Medicines Initiative（IMI）が含まれている。
欧州委員会と欧州製薬団体連合会は2011 年3 月にIMI を通じた第2 期のプロジェクトとして23 件を選定し、4.5 億ユーロを超える資金を投入する。
また産業界のリーダーシップによって作られた欧州技術プラットフォーム（European Technology Platforms）では、すべての利害関係者が参画して、現時点で30 以上にもなる特定分野の研究開発投資戦略が立案されている。その中には「ナノ医薬」などがある。
●日本
さて、日本は？
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頑張れ！日本！！
■■■ 医薬品ができるまで（治験に関する話題） ■■■
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医薬品ができるまで（治験に関する話題）
■■■ モニターへの道（一人前のモニターになる方法、モニターの教育方法） ■■■
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●「臨床開発モニター、治験モニターへの道」（優秀なモニターになる方法、モニターの教育方法）
■■■最新の医療ニュース、最近の医療ニュース、最新の製薬業界のニュース、最新の治験の情報、医療ニュースのまとめ（１）■■■
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●「最新の医療ニュース、最近の医療ニュース、最新の製薬業界のニュース、最新の治験の情報、医療ニュースのまとめ」のサイト（１）。
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■ハードボイルド・ワンダーランド日記（半径５ｍから１５０億光年の出来事）
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ハードボイルド・ワンダーランド日記
