2011年07月30日

抗がん剤の新薬開発計画を練る・・・抗がん剤のフェーズ1

(フィクションです。)


港野陽子「今日は、当社の新規抗がん剤のHORAIGAN001について開発計画を練ります。」


みかん「参考となるのは抗悪性腫瘍薬の臨床評価方法に関するガイドラインね。」
      ↓
http://wwwhourei.mhlw.go.jp/hourei/doc/tsuchi/171101-b.pdf



港野陽子「基本的な開発の流れは次のとおりです。」



第T相臨床試験では主として安全性を検討。

第U相臨床試験では腫瘍縮小効果等の有効性と安全性を検討。

第V相臨床試験では延命効果等を中心とした臨床的有用性を検討する。

承認後の製造販売後臨床試験を通じて、当該薬剤を系統的に評価するために、対象疾患、治療体系における当該薬剤の位置づけや海外での開発状況を十分に検討する。




港野陽子「抗がん剤の新薬の開発に関して、参照とすべきガイドラインと通知は次のものがある。」


●ICH E8ガイドライン「臨床試験の一般指針」

●ICH E5ガイドライン「外国臨床データを受け入れる際に考慮すべき民族的要因について」

●「外国で実施された医薬品の臨床データの取扱いについて」(平成10年8月11日医薬発第739号)が発出されたことにより、国外で既に承認されている抗悪性腫瘍薬、又は信頼できる国外での臨床試験成績が得られている治験薬では、これらの成績及び国内臨床試験成績を基に承認申請資料を作成することが可能となった。

このため、海外で臨床開発が先行している抗悪性腫瘍薬については、海外試験成績の導入を考慮し、ICH E5ガイドラインに基づいて迅速に国内開発が進むような臨床開発計画を立案することを検討する。




港野陽子「抗がん剤の承認申請時の第V相試験成績の提出についてだけど、患者数が多い癌腫を対象とした抗悪性腫瘍薬では、延命効果等の明確な臨床的有用性の検証が必須なのよね。」

みかん「つまり、当社の抗がん剤の開発で、非小細胞肺癌、胃癌、大腸癌、乳癌で、取得を目的とする効能・効果の癌腫のうち、その患者数が多い癌腫では、それぞれの癌腫について延命効果を中心に評価する第V相臨床試験の成績を承認申請時に提出することを必須だ。」

港野陽子「これらの癌では『癌組織』の縮小だけでなく、延命効果を見るわけね。」

みかん「ただね、抗がん剤の場合、他の新薬とは違って、第U相臨床試験終了時において高い臨床的有用性を推測させる相当の理由が認められる場合には、第V相臨床試験の結果を得る前に、承認申請し承認を得ることができるのよ。」

港野陽子「へー!!そうなんだ。抗がん剤の場合、フェーズ2までで新薬製造販売の申請ができる場合もあるのね。」

みかん「ただしね、その場合でも、承認後一定期間内に、第V相臨床試験の結果により速やかに、当該抗悪性腫瘍薬の臨床的有用性及び第U相臨床試験成績に基づく承認の妥当性を検証しなければならないとなっている。」

港野陽子「この第V相試験の実施場所に関しては国内外を問わないから、海外での実施でもいい。さらにさらに!海外に信頼できる第V相試験成績が存在する抗悪性腫瘍薬は、承認申請前に国内で実施する臨床試験数を最小限とし、効率よく、かつ迅速に当該薬剤の導入が図れるように臨床開発計画を立案すべきと言われている。」



●●● 抗がん剤の第T相臨床試験 ●●●

港野陽子「抗がん剤のフェーズ1では、次のことを見ます。」

a) 至適用量(optimal dose )又は臨床上適切な用量、例えば最大耐量(MTD: maximumtolerated dose)、最大許容量(MAD: maximum accepted dose)の推定

b) 薬物動態学的検討

c) 第U相試験で推奨される投与量の決定

d) 治療効果の観察

e) 治療効果を予測するマーカーの探索(分子標的薬等)



みかん「抗がん剤のフェーズ1は、どういった施設でやるの? 一般的な新薬の治験のいやゆる『フェーズ1施設』では無理だよね?」

港野陽子「無理無理! 抗がん剤のフェーズ1な、『がんセンター』などのがん治療の専門病院でやる。」



みかん「抗がん剤のフェーズ1では創薬ボランティアの方は、健常人では駄目なんでしょ?」

港野陽子「うん。副作用が強すぎるので、健常人では治験ができない。だから、がん患者さんにお願いする。それも、一般的に認められた標準的治療法によって延命や症状緩和が得られる可能性のあるがん患者を対象とすべきではない、とされている。」


みかん「開発のデザインはどうするの?」

港野陽子「単回投与(1コース投与)における安全性の確認のみならず、反復投与での蓄積毒性の有無及び安全性を確認しておく必要がある。安全性を十分に確認するってことね。」




みかん「抗がん剤のフェーズ1の評価指標(エンドポイント)はどうなるの?」

港野陽子「至適用量又は臨床上適切な用量。例えば最大耐量(MTD)又は最大許容量(MAD)、及び用量制限毒性(DLT: dose-limiting toxicity)を規定する必要がある。」

みかん「最大耐量(MTD)又は最大許容量(MAD)とは何?」

港野陽子「最大耐量(MTD)又は最大許容量(MAD)は、文字通り、『これ以上の投与量では患者に危険が出る』という投与量を見極めるのよ。」

みかん「じゃ、用量制限毒性(DLT: dose-limiting toxicity)とは何?」

港野陽子「最大耐量(MTD)又は最大許容量(MAD)の理由となる副作用のこと。たとえば、この抗がん剤では副作用として『浮腫』が出るけれど、100mg以上投与すると、その浮腫が生命維持の危険になる、というような場合、『この抗がん剤のDLTは浮腫です』となるわけ。」



みかん「その他のフェーズ1の評価指標(エンドポイント)は?」

港野陽子「次のものね」


・薬物動態(PK)及び薬物動態/薬力学(PK/PD)の評価

・腫瘍縮小効果


みかん「フェーズ1なのに、『腫瘍縮小効果』も見るの?」

港野陽子「うん。でも、このフェーズ1で縮小効果が出なくても、フェーズ2に進めることもできるんだけどね。」

みかん「さらに、増量方法だけど、投与量は薬剤使用の制限となる毒性が耐えられる範囲又は許容できる範囲までとする。」

港野陽子「ただし、毒性が少ない場合は治療効果の明らかな徴候を生じるレベル又は事前に定めたレベルまで慎重に増量する。」



みかん「一般的な増量計画としては伝統的方法であるFibonacciの変法を用いることもあったが、増量計画については、科学の進歩に従って最も適切なデザインを採用することが可能である。」

港野陽子「原則として1コース目に出現する毒性で増量や最大耐量(MTD)の1次判断を行うが、2コース目以上で出現する毒性も評価し、増量や最大耐量の1次判断の修正を行い、最終的に判断する。」

みかん「例えば、各々の用量段階には少なくとも3例のコホートによる観察を行い、Grade 3以上の薬剤との関連性を否定できない有害事象の発現が経験された場合、その段階にさらに少なくとも3例を加えた6例以上で検討を行う。各々の用量での有害事象の観察期間が終了し、解析結果が評価されるまで次の段階に増量しない。」

港野陽子「当たり前だけど、抗がん剤の治験って厳しいのね。」



みかん「その抗がん剤の増量だけど、原則として同一患者での治験薬の増量は行わない。」

港野陽子「ただし、当該患者で治験薬の有効性が確認され、当該治験薬しか有効な治療薬がなく、治療継続を患者が希望する場合等では、同一患者での増量投与を検討する場合もある。」



みかん「第T相臨床試験が終了した時点で、以下の事項についての検討が終了していることが望ましい。」


・治験薬の投与経路、投与スケジュール

・最大耐量(MTD)又は最大許容量(MAD)

・用量制限毒性(DLT)

・薬物動態と毒性の関連性

・第U相試験における推奨用量

・副作用の発現を回避、又は軽減する予防方法

・治療効果を予測するマーカー(分子標的薬等)





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2011年07月28日

優秀な人材の流出を防ぐ方法

ぼつ「ね、当社からも優秀な人材流出が続いているけれど、何か、それを予防する方策って無いのかしら?」

パピヨン750「雇用の安定に伴い、自己の将来を見据えて、いまよりも優れた環境や待遇を求め、転職をする人がこれからも増加するだろね。」

ぼつ「人材の流動化と団塊の世代の大量退職や少子高齢化などによる人材不足が心配だ。」

パピヨン750「今後も人材獲得競争は激しくなるだろうね。」

ぼつ「人材が流出すると、不足した社員の補填や育成コストが増えるし、基幹業務が停滞したり、利益の損失にもつながる。」

パピヨン750「それだけじゃない。企業機密や既存顧客、同僚や部下までも流出する可能性が高まってくる。」

ぼつ「企業にとって、これ以上人材を流出させないための防止策を講じることが、いま最も重要だと思うわね。」



パピヨン750「とくにコア人材や優秀な若手社員を自社にとどまらせるには、“リテンション”(retention)が今後の経営戦略において必要となりそうだ。」

ぼつ「リテンションって?」

パピヨン750「リテンションとは企業にとって必要な人材を維持(確保)するための様々な施策のこと。」

ぼつ「たとえば?」

パピヨン750「リテンションは「金銭的報酬」と「非金銭的報酬」に大別できるのね。」

ぼつ「うむ。「金銭的報酬」ってのはなんとなく分かるけれど、「非金銭的報酬」報酬って何?」

パピヨン750「リテンションにおいて最も重要なのは、「非金銭的報酬」なのよ。 転職する人材の多くは、いま以上の報酬を求めて転職しているとは限らないよ。」

ぼつ「そうなの?」

パピヨン750「うん。むしろ、仕事のやりがいや専門的スキルが向上できる職場、充実した福利厚生、ワークライフバランスが実現されている環境など、各人が働く価値を見出せている企業を求めているようなんだ。」

ぼつ「人材の社外流出を防止するには、離職要因を客観的に分析し、自社に適した施策を導入する必要がある。」




パピヨン750「ワークライフバランスって?」

ぼつ「残業続きで、プライベートの時間がほとんんどない、ってだめでしょ?」

パピヨン750「うん、いやだ。」

ぼつ「オンもオフも充実させたいよね?」

パピヨン750「うんうん。100%アグリー。」

ぼつ「ワークライフバランスを考えるって、そういうこと。」

パピヨン750「そのために会社は何ができる?」

ぼつ「たとえば、フレックス制にするとか在宅勤務とか、裁量労働制にするとかね。」

パピヨン750「モニターにとっては、裁量労働制にして、月間最低労働時間も撤廃してほしい。」

ぼつ「さらに、能力開発や専門的スキルの強化の支援策を講じているかということだ。」




パピヨン750「とくに上昇志向の強い優秀な人材を確保しておくためには、「社内公募制」や「社内FA制」、キャリアカウンセリング制度などを導入し、キャリアアップを全面的に支援する環境を整えることが有効なんだ。」

ぼつ「つまり、企業は個人を尊重し、社員が働くことに喜びを感じられる組織風土を創り上げる必要があるってことね?」

パピヨン750「そのとおり。だから、当社でもキャリアデベロップ制度をこれからやる。」

ぼつ「キャリアデベロップ制度って?」

パピヨン750「たとえば、モニターを3年以上経験した人は、今後、自分のキャリアをどうするかを上司や人事部のキャリアカウンセラーと相談する。」

ぼつ「うん。それで?」

パピヨン750「その人が、今後はモニターではなく、メディカルライティングで働きたい、ということなら、異動も考え、さらにメディカルライティングのスキル向上をアップさせるトレーニングなども提供する、というようなことね。」

ぼつ「もしマネジャー職を希望したら?」

パピヨン750「そういう場合は、今度は、マネジャーとしての知識やスキルを磨ける研修を受講してもらう。」

ぼつ「会社がそこまで面倒みないとダメなの?」

パピヨン750「会社は人でできているからね。会社の存亡は人材にかかっている。」

ぼつ「そうね。人材が全て、ってことだよね。」





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2011年07月27日

モニターに向いている人、モニターに向いていない人

薬師寺「今年入社の新人さんたちはどう?」

のん「基本的に問題ないけれど・・・。」

薬師寺「ん?何か問題ありそうね。」

のん「そうなのよ。ひとりね、モニター向きじゃない新人がいるのよ。」

薬師寺「どう向いていないの?」

のん「ロールプレーで治験責任医師との面談の練習していたら、顔がまっさおになって、何もしゃべれない新人がいるの。」

薬師寺「そりゃ大変だ。で、どうしたの、その新人は?」

のん「うん、個人的に面談して、どんな感じか聴いた。」

薬師寺「で、どう?」

のん「もともと、人と話すのが苦手みたいだ。」

薬師寺「あら?そういう人がモニター志望で入社するの?」

のん「時々、いるんだ。モニターの仕事がどんなものかあまり分からずに、『臨床開発』って言葉にひかれて。」

薬師寺「うむ。確かに採用面接の時に『何故、モニターを志望しているのか?』って聞くと基礎研究が向いていないと思い、さりとてMRはいやだ、ということで研究ぽくって、営業ではない臨床開発っていうことで志望する学生って多いね。」

のん「でもさ、人と話すのが苦手だということを採用面接で見抜けないものなの?」

薬師寺「それは厳しいなぁ。最近は学生も採用面接を練習してくるので、15分程度の面接なら、クリアできるのよね。」

のん「だったら、モニターの仕事も練習すれがなんとかなるんじゃない?」

薬師寺「うん。ロールプレーの練習でも最初は難しくないものから、徐々に負荷をかけていくようにして、慣らしていくんだけどね。」

のん「まぁ、導入研修の頃にモニターに向いていないということが分かっただけでもいいじゃない。で、どするのその新人は?」

薬師寺「今後も面談を続けるけれど、もしモニター向きじゃないことが明白になったら、QCとかDMなどの内勤業務がメインで、あまり外部の人と接する機会がない職種に異動してもらおうかなって思っているところ。」

のん「そうね。監査、という手もあるし。モニターだけが臨床開発の仕事じゃないってことだけでも教えてあげないと、せっかくの人材を潰しかねない。」





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2011年07月26日

施設選定で、治験費用の前払い制で返還無しの施設は選ばない

織姫「今後、当社では治験費用を前払いで要求するのに、症例が1例も入らないのに治験費用を返還してくれない施設は基本的に選ばないことにします。」

ヨコタテ「でも、そういう施設じゃないと集められない疾患もある。」

織姫「その場合は、その都度、決めてください。」

ヨコタテ「じゃ、今後は出来高払いの施設だけにするってことね?」

織姫「そうです。」




ヨコタテ「検査機器のバリデーションの確認はどうするの?」

織姫「まず、その検査機器のバリデーションSOPがあることを確認し、そのSOPに従ってバリデーションが実施されているかを確認します。あとは、定期的にメンテナンスしているかをチェックします。」



ヨコタテ「EDCを使って治験をやるんだけどさ、EDCの使用方法は必ず説明しないといけない?」

織姫「いえ。もし、過去に同じメーカのEDCを使う場合は、不要とします。それで問題がある場合だけ、範囲を絞ってトレーニングを実施ます。」




ヨコタテ「あとさ、今後も治験の開始前に全施設の全ての治験責任医師などにプロトコルを説明するキックオフミーティングは続けるの?」

織姫「いえ。全国の治験責任医師を集めてやるかどうかはプロトコルごとに考えてもらえばいいのですが、基本的には、施設ごとに実施することにしました。」

ヨコタテ「でも、そうするとモニターの仕事が増えるけれど。」

織姫「先日もお話しましたが、SDVをサンプリングにしたりCRFのデータを整理したので、そこでモニターの仕事が減りますので、全体的にはトータルでモニタリングの仕事は減ります。」

「そうね。SDVで『あとチェック』するよりはプロトコル逸脱の『予防』につながる施設ごとのキックオフミーティングをしっかりやったほうがいいわね。」

織姫「そうそう。これからは予防を重視ですね。」



ヨコタテ「あのさ、今週、話し合っているサンプリングSDVとかってさ、業界のコンセンサスとか当局とのコンセンサスをとっているの?」

織姫「いえ。別にコンセンサスの必要はないと当社では判断しています。」

ヨコタテ「パイオニア精神が富んでいるんだね。デーモン部長のように。」

デーモン部長「あれ?呼んだ? 久々だな、ホーライ製薬に登場するのが・・・・・・。」





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2011年07月25日

CRFで集める情報を整理する。モニタリングの頻度を減らす。

(フィクションです。)

なつき「当社で実施する治験ですが、今後CRFで収集する治験データを整理し、また、SDVでチェックする範囲も絞っていきます。」

みたらし大福「CRFで収集するデータを整理するって、どういうこと?」

なつき「まず、既往歴のところですが、ここではクライテリア(選択基準、除外基準)に関連する既往歴だけをCRFに記載してもらい、SDVの時もそういうスタンスで確認します。」

みたらし大福「その既往歴だけど、何年前までさかのぼってチェックするの?」

なつき「それは各プロトコルごとに規定してもらいます。たとえば、更年期障害での治験で、女性ホルモン薬の場合、乳がんの既往は除外されますが、この場合は、期限を決めずに、チェックします。」




みたらし大福「なるほど。その他の既往は?」

なつき「一般的な既往については過去1年間を遡ってチェックすることにします。」

みたらし大福「ほかにも収集するデータを絞るところはあるの?」

なつき「外用剤の治験で、体内に広く治験薬が分布しないことが分かっている治験薬の治験ではいわゆる通常の血液を採取しての『臨床検査』は実施しません。」

みたらし大福「フェーズ1でも?」

なつき「いえ。外用剤でもフェーズ1では臨床検査しますが、そこで問題ないことが確認できたらフェーズ2以降は実施しません。」

みたらし大福「なるほど。その他には?」




なつき「有害事象と治験薬との因果関係のところですが、今までは『1.関連無し 2.関連あるかもしれない  3.多分、関連あり  4.関連あり』と4段階で判断してもらいましたが、今後は『1.関連なし  2.関連あり』の2種類だけです。」

みたらし大福「そうね。今までも4段階で判断してもらっていたけれど、それを解析しで、あーだ、こーだなんてやってなかったものね。」

なつき「あと、有害事象と治験薬との因果関係で「1.関連なし」となっても、何故、関連無いのか、という理由をコメント欄に医師からコメント書いてもらっていましたが、これも不要とします。」

みたらし大福「まぁ、医師の臨床的判断で因果関係を判断してもらっているのだから、それでいいわね。ほかにもあるの?」



なつき「はい。併用薬のところですが、使っている併用薬の名前と使用理由は今までどおり書いてもらいますが、投与量と使用期間は特別に必要である場合を除き、基本的に不要とします。」

みたらし大福「よかった。投与量とかってチェックするのが意外と手間がかかるのに、解析の時にはほとんど意味が無かったものね。」

なつき「ちなみにサンプリングSDVと今回のCRFデータの整理で、モニターのSDVの仕事量が30%以上、削減できることが試算されています。それと施設への訪問ですが、今まではSOPで基本2週間に1回以上訪問することって、決めていましたが、訪問頻度は今後はSOPでは規定しません。それぞれのプロトコルごとに規定しますが、目安としては1月に1回程度とします。もちろん、それ以下の頻度でもかまいません。」

みたらし大福「症例登録の促進はどうするの?」

なつき「電話やメールで行います。」

みたらし大福「それでもだめなら?」

なつき「それはその都度、考えてください。」

みたらし大福「了解。」




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